已有4起BD出海！一文总结TL1A/IL-23p19双抗开发进展

▎Eastwood

免疫介导的炎症性疾病，尤其是克罗恩病等炎症性肠病（IBD），始终存在疾病慢性进展、肠道纤维化狭窄等难以解决的临床需求。现有单靶点生物制剂经过多年临床应用，已逐渐触及疗效天花板，TL1A/IL-23p19双特异性抗体通过同时干预炎症与纤维化两条核心致病通路，成为该领域近年最受关注的研发方向之一。

从生物学机制来看，TL1A（又称TNFSF15）通过与功能性受体DR3结合，从两个关键维度驱动疾病进展。一方面，它能协同增强Th1、Th17介导的黏膜炎症反应，促进促炎细胞因子分泌，放大炎症级联效应；另一方面，它可直接激活肠道成纤维细胞并促进胶原沉积，是导致肠道狭窄、穿孔等纤维化并发症的核心机制，而约70%的克罗恩病患者最终会出现这类严重并发症。IL-23p19亚基是IL-23异源二聚体的功能组成部分，作为Th17细胞分化与活化的关键调控因子，能够维持致病性Th17细胞的存活并驱动组织损伤，是肠道炎症级联反应的核心调控轴。已有研究证实，在炎症性肠病患者的炎症结肠黏膜中，TL1A与IL-23均呈显著过表达状态，且二者可协同放大黏膜炎症反应，通过共同诱导Th1和Th17免疫反应推动疾病持续进展。

基于双靶点的协同致病特性，TL1A/IL-23p19双抗相比传统单抗具备多维度的临床价值。在通路覆盖层面，单抗仅能阻断炎症或纤维化单一维度的病理过程，而双抗可同时作用于两条核心通路，实现抗炎与抗纤维化的双重效应，从疾病根源遏制慢性进展的趋势。

在疗效潜力上，当前单靶点生物制剂已普遍触及疗效上限，仍有大量患者存在应答不足的问题；而部分临床前研究显示，双抗可发挥协同或叠加疗效，部分分子的效果甚至优于两种对应单抗的联合用药。在安全性方面，部分TL1A单抗存在形成大分子免疫复合物的风险，可能引发输注反应并提升免疫原性，而双抗开发同样也需要关注免疫原性风险，此前罗氏/辉瑞合作的TL1A/IL-23p40双抗的1期数据显示，全部患者均出现了ADA效应，同时中和抗体发生率高达80%，给该产品的开发前景蒙上了一层阴影。

在实际临床应用中，两种单抗联合使用会面临开发过程繁琐、给药方案多样、配方兼容性以及医保准入程序复杂等现实问题，双抗以单一分子实现双靶点阻断，可避免联合用药的剂量协调与可及性难题，也更利于提升患者的用药依从性。此外，对于单靶点治疗中原发性无应答或继发失效的患者，双通路同时抑制的作用机制也为克服耐药、治疗难治性患者提供了新的路径。

随着该靶点组合的研发价值逐步得到验证，全球范围内的BD交易在近年密集落地。按交易达成的时间顺序，已公开的核心交易如下。

2025年4月，Earendil Labs（华深智药）与赛诺菲达成合作，将HXN-1003（TL1A/IL-23双抗）与HXN-1002（α4β7/TL1A双抗）的全球独家权益授权给赛诺菲。根据协议条款，赛诺菲支付1.25亿美元首付款，交易总潜在价值约18.45亿美元，同时约定了高个位数至低双位数的分级特许权使用费。目前两款分子均处于临床前研究阶段。Earendil Labs于2026年3月完成7.87亿美元融资，用于推进技术平台与管线开发，计划在2026至2027年间提交多个临床试验申请。

同样在2025年4月，荃信生物与Caldera Therapeutics达成授权合作，将其自主研发的IL-23p19/TL1A双抗QX030N（CLD-423）授予Caldera开发和商业化的全球独家权利。交易条款包括1000万美元首付款、荃信获得Caldera 24.88%的股权，以及最高约5.45亿美元的开发、监管与商业里程碑付款，同时双方约定了分级特许权使用费。截至2025年12月，荃信生物已实际收到1500万美元，涵盖1000万美元首付款与500万美元I期临床许可里程碑款项。临床进展方面，该分子于2026年1月在澳大利亚完成I期临床试验首批健康志愿者给药，主要评估安全性、耐受性与药代动力学特征。国内研发同步推进，QX030N已获得CDE的临床试验默示许可，适应症为克罗恩病。Caldera Therapeutics累计已完成1.125亿美元的A轮融资。

2026年1月，先声药业与勃林格殷格翰宣布达成战略合作，将SIM0709（TL1A/IL-23p19双抗）的大中华区以外权益授权给勃林格殷格翰，先声药业保留大中华区权益。该交易的首付款4200万欧元，总的开发、监管与销售里程碑金额最高达10.58亿欧元，同时勃林格殷格翰将支付大中华区外净销售额的特许权使用费。目前SIM0709处于临床前研究与IND准备阶段，临床前细胞及动物模型数据显示，该分子的疗效优于两种对应单抗的联合用药。

2026年6月，TrueLab（帆礼生物）与Bionyra Pharma达成合作，将TL-001/BYN-002（TL1A单抗）与TL-003/BYN-003（TL1A×IL-23p19双抗）两项资产授权给Bionyra。两项资产合计的交易总潜在价值最高为9.85亿美元，包含首付款、开发、监管及商业里程碑付款，同时TrueLab获得Bionyra的小部分股权与分级特许权使用费。临床进展方面，双抗分子BYN-003已于2026年4月在澳大利亚启动I期临床试验。Bionyra Pharma同步完成1.65亿美元A轮融资，由Sofinnova Partners与Jeito Capital联合领投，计划在2028年获得II期临床的概念验证数据。

整体来看，TL1A/IL-23p19双抗凭借“抗炎+抗纤维化”的双重作用机制，在理论层面具备突破现有单靶点药物疗效上限的潜力，也因此获得了全球大型制药企业的持续关注。过去15个月内公开的4笔重大BD交易，累计潜在交易总额超过45亿美元，直观反映了行业对该靶点组合的认可程度。从该4款产品的推进进度来看，赛诺菲和勃林格殷格翰引进的产品尚未进入临床阶段，帆礼生物刚刚达成交易，而Caldera主导下的荃信QX030N项目暂时处于领先地位，结合Caldera团队于2024年成功以32亿美元出售另一项IBD资产给到礼来，该产品后续的推进动向值得期待，那些已经布局TL1A单抗或没有布局TL1A的MNC们，是否又会给市场带来惊喜？