背景

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病最常见的心血管并发症之一，也是导致糖尿病患者心力衰竭和死亡的重要原因，其核心病理特征为心肌细胞功能障碍，而线粒体功能异常被认为是驱动疾病发生发展的关键环节。目前临床上尚无针对 DCM 的特异性治疗手段，因此寻找安全有效的治疗药物及作用靶点具有重要的临床意义。环维黄杨星 D（CVB-D）是从黄杨科植物中提取的天然生物碱，已被证实具有心血管保护作用，但其在 DCM 中的具体疗效及分子机制尚未完全阐明。近日，贵州医科大学团队在Chinese Medicine发表研究，首次系统揭示 CVB-D 通过靶向 JAK1-STAT1 信号轴改善线粒体功能，从而有效缓解实验性 DCM 及相关心力衰竭。
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方法和结果

研究人员采用高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素腹腔注射的方法，成功构建了模拟 2 型糖尿病的 DCM 小鼠模型，并将糖尿病小鼠随机分为模型组、低剂量 CVB-D 组（0.5mg/kg/ 天）、高剂量 CVB-D 组（1mg/kg/ 天）和阳性药二甲双胍组（250mg/kg/ 天），连续灌胃给药 8 周。体外实验中，通过高糖高脂处理新生小鼠心室肌细胞建立心肌细胞损伤模型。研究综合运用超声心动图、透射电镜、线粒体呼吸测定、分子对接、免疫共沉淀等多种技术，系统评估了 CVB-D 的心肌保护作用并深入解析其分子机制。

 结果显示，CVB-D 治疗可显著改善 DCM 小鼠的心脏收缩功能，使左心室射血分数和短轴缩短率明显回升，同时降低心脏重量与胫骨长度比值，减轻心肌细胞肥大和间质纤维化。值得注意的是，CVB-D 的心脏保护作用并不依赖于血糖水平的降低，而是直接作用于心肌组织。透射电镜观察发现，DCM 小鼠心肌细胞线粒体出现严重的碎片化和嵴结构破坏，ATP 生成减少，乳酸脱氢酶活性升高；而 CVB-D 治疗可显著恢复线粒体形态结构，上调线粒体融合蛋白 MFN1、MFN2 的表达，下调分裂蛋白 DRP1、FIS1 的水平，重建线粒体融合 - 分裂平衡，改善线粒体能量代谢功能。体外实验进一步验证了上述结果，CVB-D 预处理可显著提高高糖高脂损伤心肌细胞的存活率，减少乳酸脱氢酶释放，恢复线粒体膜电位和呼吸功能，降低活性氧水平。
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 图：研究概述

为阐明 CVB-D 的作用靶点，研究人员首先通过网络药理学分析，筛选出 STAT1 作为 CVB-D 抗 DCM 的核心候选靶点。进一步的机制研究发现，CVB-D 可直接结合 JAK1 蛋白，其分子对接结合能约为 - 7.3kcal/mol，通过氢键和疏水相互作用稳定结合于 JAK1 的催化口袋，从而抑制 JAK1 的磷酸化激活。微量热泳动和表面等离子体共振实验证实，JAK1 与 STAT1 存在高亲和力的直接相互作用，而 CVB-D 可通过竞争性结合 JAK1，破坏 JAK1-STAT1 复合物的形成，进而减少 STAT1 的磷酸化。液相色谱 - 串联质谱分析进一步鉴定出 STAT1 的 T598 和 T699 位点是 JAK1 介导的关键磷酸化调控位点。此外，研究人员通过药理学激活 / 抑制 JAK1、基因过表达 / 敲低 JAK1 等多种手段，证实 JAK1 是 CVB-D 发挥心肌保护作用的必需靶点：JAK1 激活或过表达可完全阻断 CVB-D 的线粒体保护和心功能改善作用，而 JAK1 抑制或敲低则可模拟 CVB-D 的疗效，且此时 CVB-D 无法进一步增强保护效果。


小结

综上，该研究首次系统阐明了 CVB-D 通过 JAK1-STAT1 信号轴改善线粒体功能、缓解 DCM 的分子机制，明确了 JAK1 是 CVB-D 的直接作用靶点。这一发现不仅揭示了天然生物碱 CVB-D 的新药理作用，也为 DCM 的治疗提供了新的思路和潜在靶点，为 CVB-D 的临床转化应用奠定了坚实的实验基础。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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