脑损伤患者的福音！湘雅医院领衔发布：血府逐瘀汤精准调控表观遗传"开关"，为脑损伤后神经再生点亮新希望！ 2026年7月24日
创伤性脑损伤（TBI） 后的继发性神经炎症是影响患者预后的关键因素，小胶质细胞过度激活导致的炎症级联反应会进一步加剧神经元损伤和髓鞘破坏。近年来，tRNA衍生小RNA（tsRNA）作为一类新型表观遗传调控分子受到广泛关注。 中南大学湘雅医院的研究团队最近在《Phytomedicine》上发表了一项很有意思的工作，他们发现经典活血方剂 血府逐瘀汤正是通过上调一条名为tRF-3-Leu-AAG的tsRNA，进而抑制其靶基因Gpr17的表达，从而把过旺的神经炎症给"摁"了下去 。 研究者采用LC-MS/MS法对血府逐瘀汤中五个核心成分进行定量检测，羟基红花黄色素A、新橙皮苷、苦杏仁苷、阿魏酸和芍药苷的保留时间分别为1.33、3.14、1.58、3.10和2.45分钟，峰形清晰，重复性好，表明制剂质量稳定可靠（图1）。为期21天的毒理学评估显示，血常规、肝肾功能指标及心、肝、脾、肺、肾的病理切片均未见异常（图S1），为后续疗效评价提供了安全性基础。 血府逐瘀汤减轻创伤性脑损伤后的神经功能缺损 、 记忆和认知障碍 、 神经元损伤和丢失 研究采用小鼠控制性皮层撞击（CCI）模型模拟TBI，术后给予低、中、高剂量（6、12、24 g/kg）血府逐瘀汤灌胃，以改良神经功能缺损评分（mNSS）评估恢复情况。模型组伤后第1天评分约10分，随后虽有自发恢复，但中剂量治疗组在第3、7、14天的评分均显著低于模型组（P<0.05或P<0.01），低、高剂量组在第7、14天也表现出明显优势（图2A）。 Morris水迷宫实验显示，训练期间各组逃避潜伏期均逐渐缩短，但血府逐瘀汤治疗组表现优于模型组。第14天空间探索阶段，模型组在目标象限停留时间显著短于假手术组（P<0.01），中剂量血府逐瘀汤组则显著延长（P<0.05），平台穿越次数也明显增加（中剂量P<0.001，高剂量P<0.05）（图2B-F）。各组游泳速度无显著差异，排除了运动能力对认知评估的干扰。 HE染色显示，模型组皮层神经元排列松散、密度降低，胞核固缩、染色质凝聚；血府逐瘀汤治疗后神经元形态好转，排列紧密，染色质完整性恢复。Nissl染色证实模型组尼氏体减少、神经元萎缩，而治疗组Nissl阳性神经元数量显著回升（图2G-H）。组织学证据与行为学改善相互印证。 血府逐瘀汤通过抑制小胶质细胞的过度促炎活化并提高抗炎介质表达，改善神经元微环境 LFB染色显示模型组胼胝体白质病变明显，髓鞘空泡样变，血府逐瘀汤干预后髓鞘损伤显著减轻（图3A、D）。GAP43免疫荧光显示模型组海马区表达下降，给药后逆转（图3B、E）。小胶质细胞方面，模型组CD68和Iba1表达升高，抗炎标志物被抑制；血府逐瘀汤治疗后这些异常被纠正（图3C、F-G）。双标免疫荧光进一步显示，血府逐瘀汤能恢复Iba1阳性细胞上稳态标志物Hexb和P2ry12的表达（图S2），并增加Arg1阳性修复型小胶质细胞比例。这表明血府逐瘀汤不是简单抑制小胶质细胞，而是将其从促炎状态拉回稳态，同时激活内源性修复能力。 tRF-3-Leu-AAG在TBI后表达显著下降，血府逐瘀汤治疗后明显回升（图4C-D）。FISH显示其主要定位于细胞质（图4B），双标实验证实其在神经元中特异性表达。 在BV2小胶质细胞中分别用LPS和机械划痕建立损伤模型，tRF-3-Leu-AAG在两种模型中均被显著压低（图5B）。过表达该分子可抑制促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS，同时上调抗炎因子IL-4、IL-10、TGF-β1和Arg1；敲低则效果相反（图5C-D）。 血府逐瘀汤在体外通过tRF-3-Leu-AAG发挥抗炎作用 CCK-8实验排除含药血清对细胞活力的影响（图6A）。在LPS和划痕模型中，血府逐瘀汤含药血清均能逆转损伤导致的tRF-3-Leu-AAG下降（图6B-C）。当tRF-3-Leu-AAG被敲低后，血府逐瘀汤的抗炎效果明显削弱，促炎因子下不去、抗炎因子升不上来（图6D-E），说明其抗炎作用高度依赖tRF-3-Leu-AAG。 血府逐瘀汤在体内通过tRF-3-Leu-AAG发挥抗炎作用 给TBI小鼠侧脑室注射tRF-3-Leu-AAG特异性antagomir后，血府逐瘀汤在mNSS评分、挂线实验和水迷宫中的改善效果几乎被完全取消（图7A-G）。HE和Nissl染色也证实敲低tRF-3-Leu-AAG后神经保护作用基本消失（图7H-I）。体内结果进一步验证了该通路的必要性。 血府逐瘀汤调控tRF-3-Leu-AAG/Gpr17以减轻炎症 研究者对PC12细胞进行RNA-seq分析，经Venn筛选和miRanda靶标预测，Gpr17被锁定为首要候选靶标（图8A-D）。qRT-PCR和Western blot证实TBI后Gpr17表达升高，血府逐瘀汤给药后被显著压低（图8E，图S6）。双荧光素酶报告实验验证tRF-3-Leu-AAG可直接结合Gpr17的3‘UTR并抑制其表达（图8G）。功能回复实验显示，Gpr17过表达时tRF-3-Leu-AAG mimic可部分挽回炎症失衡，inhibitor则加重损伤（图8H）。Gpr17同样主要表达于神经元（图S3），与tRF-3-Leu-AAG的分布一致。 该研究系统阐明了血府逐瘀汤通过上调tRF-3-Leu-AAG、靶向抑制Gpr17从而缓解TBI后神经炎症的完整分子通路。 从经典方剂到tsRNA表观调控，这项研究为血府逐瘀汤的临床应用提供了新的科学依据。当然，研究也存在局限，如tRF-3-Leu-AAG条件性敲除小鼠尚无法获取，体内因果验证依赖antagomir策略；Gpr17在神经元和小胶质细胞中的功能差异也有待进一步探索。但总体而言，这项工作为中医药治疗TBI的分子机制研究提供了一个清晰而扎实的范例。。
参考文献：Yang Z, Yuan Z, Hou J, Long Y, Luo M, Lai Z, Zhong Z, Fan X, Chen D, Tang T, Wang Y. Xuefu Zhuyu Decoction Ameliorates Neuroinflammation after Traumatic Brain Injury via tRF-3-Leu-AAG/Gpr17 axis. Phytomedicine. 2026 Jun 30;159:158530. doi: 10.1016/j.phymed.2026.158530. Epub ahead of print. PMID: 42401070.
