震撼发布！熄风止抽方治疗抽动障碍机制全解密：多组学证实其通过脑肠轴实现“中枢+外周”双管齐下！ 2026年7月22日
抽动障碍 是好发于儿童的一种神经发育性疾病，以不自主、重复、快速的运动抽动和发声抽动为主要特征。目前临床常用的一线药物如α2-肾上腺素能激动剂和抗精神病药物，虽有一定疗效，但体重增加、嗜睡、锥体外系症状等副作用限制了其广泛应用。 熄风止抽方 是深圳儿童医院基于经典方剂和多年临床实践形成的经验方，临床观察显示该方能减少抽动频率、改善耶鲁抽动严重程度量表评分，但作用机制尚不明确。 最近，Wu等人发表在Chinese Medicine上的一项研究， 从多组学角度系统揭示了熄风止抽方治疗抽动障碍的深层机制 ，我们不妨一起来看看这项研究到底发现了什么。 研究者采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱技术，在正负离子模式下对熄风止抽方进行成分分析，共鉴定出66个化合物。从化学分类来看，酚酸及其苷类占比最多，其次为环烯醚萜类、黄酮类和芍药苷类；从药材溯源来看，特征化合物主要来自远志、地黄、白芍、郁金和天麻（图1A）。这为后续网络药理学预测和机制研究提供了物质基础。 研究者构建了药材-成分-靶点网络，筛选出前20个核心化合物，通过与抽动障碍疾病靶点取交集，获得74个共同作用靶点。蛋白互作网络提示AKT1、TNF和STAT3可能是关键节点。功能富集分析显示，这些靶点显著富集在多巴胺代谢、核受体活性、神经递质调控等生物学过程，以及五羟色胺突触、多巴胺突触和JAK-STAT信号通路（图1D-E）。网络药理学预测提示，熄风止抽方可能通过调节神经递质稳态和神经炎症反应发挥作用。熄风止抽方改善模型大鼠行为学异常 研究者采用腹腔注射3,3'-亚氨基二丙腈建立幼年大鼠抽动模型。模型组大鼠表现出活动过度和刻板行为，运动行为和刻板行为评分均显著升高（图2D），同时体重增长减慢、摄食饮水量下降（图2B）。中、高剂量熄风止抽方干预后，大鼠体重和进食情况明显改善。旷场实验中，模型组总运动距离、中心区停留时间和平均速度均显著增加，提示存在焦虑样行为和过度自发活动，熄风止抽方干预后这些指标呈不同程度回落（图2C），高剂量组效果最为突出，与阳性对照药物泰必利疗效相当， 说明熄风止抽方能有效缓解抽动模型大鼠的异常运动和焦虑状态。 研究者检测了纹状体的炎症因子和氧化应激指标。模型组纹状体中肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平显著升高，抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性降低，脂质过氧化产物丙二醛含量升高（图2E-F）。熄风止抽方干预后，这些异常指标得到不同程度的纠正，呈一定剂量依赖性。IBA1免疫组化染色显示，模型组小胶质细胞由静息分支状转变为阿米巴样活化形态，胞体肥大、突起增粗、细胞密度增加；熄风止抽方干预后小胶质细胞过度活化被显著抑制（图2G）。这表明熄风止抽方能够透过血脑屏障，在脑内发挥抗炎和抗氧化损伤作用。 研究者对纹状体组织进行了转录组测序。差异表达基因分析显示，模型组与对照组比较、高剂量熄风止抽方组与模型组比较，共筛选出22个共同差异表达基因，主要富集在神经保护和神经炎症相关通路（图3A-D）。其中Nr4a2的变化最为突出——模型组中Nr4a2表达显著下调，高剂量熄风止抽方干预后其表达基本恢复至正常水平（图3E）。Nr4a2又称Nurr1，是维持多巴胺能神经元功能和调控小胶质细胞炎症反应的关键核受体转录因子。分子对接显示，熄风止抽方前20个核心化合物与Nr4a2均具有良好结合亲和力，结合能为-5.6至-8.0 kcal/mol（图3F）。 这些结果提示Nr4a2可能是熄风止抽方发挥作用的核心靶点。 研究者通过16S rRNA测序分析各组大鼠肠道菌群。模型组菌群α多样性与对照组相比发生明显改变，熄风止抽方干预后Shannon指数有向对照组恢复的趋势。UPGMA聚类显示，模型组群落结构与对照组差异最大，高剂量熄风止抽方组则与对照组聚在一起（图4A-B）。门水平上，模型组厚壁菌门相对丰度降低、拟杆菌门相对丰度升高，即厚壁菌门/拟杆菌门比值失调，熄风止抽方干预后该比值得到部分恢复（图4C）。属水平上，模型组中Ligilactobacillus、双歧杆菌和Romboutia相对丰度下降，熄风止抽方干预后这些有益菌属丰度回升（图4D）。功能预测显示这些菌群变化可能影响氨基酸代谢和次级代谢产物生物合成通路（图4E）。 研究者对血清样本进行了非靶向代谢组学分析。主成分分析显示模型组、对照组和熄风止抽方组的代谢轮廓可明显区分（图5B），说明抽动模型大鼠存在显著代谢紊乱，熄风止抽方具有代谢调节作用。共鉴定出42个差异代谢物，胆汁酸及其衍生物占主导（图5C），包括牛磺熊去氧胆酸、磺基石胆酸、猪去氧胆酸等。Spearman相关分析揭示了肠道菌群与胆汁酸代谢物间的密切关联（图5D）。模型组中牛磺熊去氧胆酸水平显著降低，其他7种胆汁酸衍生物水平升高；熄风止抽方干预后这些异常变化被逆转（图5E）。 牛磺熊去氧胆酸能通过血脑屏障，在多种模型中通过抑制STING和NF-κB通路发挥抗炎作用，与前述神经炎症减轻形成呼应。 研究者检测了大脑皮层多巴胺、五羟色胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸水平。模型组中多巴胺、五羟色胺和γ-氨基丁酸浓度显著降低，谷氨酸水平明显升高（图5F）。熄风止抽方干预后，这些神经递质水平均得到显著纠正。信号通路层面，模型组纹状体中Nr4a2表达下调、JAK1磷酸化水平升高，IκBα下调及NF-κB和STAT3磷酸化有升高趋势。高剂量熄风止抽方干预后，Nr4a2和IκBα表达上调，NF-κB和JAK1磷酸化被显著抑制（图5G）。这说明熄风止抽方在蛋白水平激活Nr4a2并抑制炎症信号通路的异常活化。Nr4a2敲低验证其核心调控地位 为验证Nr4a2的因果作用，研究者在脂多糖刺激的SH-SY5Y细胞中进行Nr4a2的siRNA敲低实验。在对照siRNA存在时，熄风止抽方含药血清能有效恢复Nr4a2表达，抑制脂多糖诱导的NF-κB和JAK-STAT信号过度激活；Nr4a2敲低后，熄风止抽方的这些保护效应显著减弱甚至消失（图6B-C）。神经递质层面同样如此，Nr4a2敲低后熄风止抽方对多巴胺和谷氨酸的调节作用被显著削弱（图6D）。 该反向验证实验证明，Nr4a2是熄风止抽方发挥抗炎和神经递质调节作用不可或缺的上游调控节点。 该研究通过“化学分析—网络预测—动物验证—多组学探索—细胞反向验证”的完整策略， 揭示了熄风止抽方治疗抽动障碍的双重调节模式：中枢层面，通过激活Nr4a2抑制NF-κB和JAK-STAT炎症通路，同时促进多巴胺能神经元功能恢复、平衡神经递质水平；外周层面，通过重塑肠道菌群结构、恢复胆汁酸代谢稳态，借助脑-肠轴间接减轻神经炎症。这一发现为熄风止抽方的临床应用提供了科学依据，同时揭示Nr4a2和胆汁酸代谢是值得深入挖掘的潜在治疗维度。 当然，该研究也存在局限性，如神经递质测定在组织匀浆中进行，无法反映突触间隙的动态释放；肠道菌群改变与疗效间的因果关系需通过粪菌移植等实验进一步确证。但总体而言，该研究为理解中药复方通过脑-肠轴双通路发挥作用提供了完整范例，也为抽动障碍的治疗开辟了新思路。
参考文献：Wu R, Peng J, Zhang M, He Q, Luo J, Long Q, Xiao X, Li S, Wan L. Xifeng Zhichou decoction mitigates tic disorder on juvenile rats by regulating neuroinflammation and neurotransmitter homeostasis: dual modulation of Nr4a2 and gut microbiota. Chin Med. 2026 Jul 8;21(1):183. doi: 10.1186/s13020-026-01464-3. PMID: 42421059; PMCID: PMC13343772.
