在当今医学领域，2型糖尿病（T2D）已成为全球性的健康挑战，影响着超过4亿人的健康，T2D的发病率不断攀升，给患者带来了沉重的健康负担。传统的治疗手段虽然在一定程度上能够控制血糖水平，但在预防和根治方面仍显得力不从心。
肠道微生物群与宿主的代谢健康密切相关，其失调（即菌群失衡）可能是T2D发生和发展的重要因素之一。肠道微生物群通过多种机制影响宿主的代谢状态，包括调节宿主的能量摄取、影响肠道屏障功能以及参与宿主的免疫反应等。

葛根芩连汤是中医经典方剂之一，源自东汉张仲景的《伤寒论》。其主要成分包括葛根、黄芩、黄连和炙甘草，具有解表清里、清热解毒、利湿止泻的功效。近年来，随着对中医药的深入研究，葛根芩连汤在治疗2型糖尿病（T2D）及其并发症方面的独特优势逐渐被揭示。
今天，我们将介绍一项突破性的研究成果，它揭示了肠道共生菌Barnesiella intestinihominis（B. intestinihominis）及其代谢产物在改善T2D中的重要作用，以及葛根芩连汤中主要活性成分-葛根素对B. intestinihominis生长的促进。
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研究发现：B. intestinihominis的减少与T2D密切相关
在这项研究中，科学家们首先对T2D患者的粪便样本进行了分析，发现与健康人群相比，T2D患者肠道中B. intestinihominis的丰度显著降低。这一现象在两个独立的中心均得到了验证，提示B. intestinihominis的减少可能与T2D的发生和发展存在密切联系。进一步的动物实验也证实了这一点：在高脂饮食联合链脲佐菌素（HFD/STZ）诱导的T2D小鼠模型中，B. intestinihominis的丰度同样显著下降，且与多种代谢参数（如空腹血糖、胰岛素抵抗指数、血脂水平等）呈负相关。
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图2 T2D小鼠和患者体内肠杆菌丰度降低
B. intestinihominis的干预效果：改善高血糖和肝脏代谢紊乱
为了探究B. intestinihominis对T2D的潜在治疗作用，研究人员将活的B. intestinihominis（LBI）通过口服的方式给予HFD/STZ诱导的T2D小鼠模型。结果显示，LBI处理能够显著改善小鼠的高血糖状态，降低空腹血糖水平、胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），并且在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）中表现出更好的耐受性。此外，LBI处理还对小鼠的肝脏代谢紊乱产生了积极影响，减轻了肝脏脂肪变性和损伤，降低了肝重以及肝重/体重比，改善了血脂异常（如降低血清甘油三酯和总胆固醇水平），并减少了血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平。
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图3 口服LBI可减轻HFD/STZ小鼠的代谢紊乱和肠道屏障功能障碍
B. intestinihominis改善肠道屏障功能，减少代谢性内毒素血症
T2D患者常常伴有肠道屏障功能障碍，导致肠道通透性增加，使肠道内的细菌内毒素（如脂多糖，LPS）进入血液循环，引发代谢性内毒素血症，进而加重全身性炎症和胰岛素抵抗。在这项研究中，研究人员发现，LBI处理能够显著降低T2D小鼠血清中的LPS水平，表明其可以改善肠道屏障功能。通过组织学染色观察到，LBI处理能够维持肠道上皮细胞的完整性，增加紧密连接蛋白（如Occludin和ZO-1）的表达，从而减少肠道通透性，降低LPS的漏出，减轻代谢性内毒素血症。
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图4 代谢组学鉴定了B.Intestinihomini衍生的代谢物
B. intestinihominis的代谢产物：乙酸的保护作用
研究人员通过非靶向代谢组学分析发现，LBI处理能够显著调节肠道代谢物的组成，其中乙酸的含量显著增加。乙酸是肠道微生物发酵的终产物之一，已有多项研究表明其对代谢疾病具有潜在的改善作用。进一步的实验发现，B. intestinihominis能够通过Wood-Ljundahl途径产生乙酸，且LBI处理能够增加粪便和肝脏组织中乙酸的水平。在体外实验中，乙酸能够显著降低由棕榈酸诱导的肝细胞糖异生水平，增加糖原合成，并且在HFD/STZ诱导的T2D小鼠模型中，乙酸处理能够改善高血糖、肝脏代谢紊乱以及肠道屏障功能障碍，其效果与LBI处理相似。这些结果表明，乙酸可能是B. intestinihominis发挥改善T2D作用的关键代谢产物。
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图5 乙酸减轻了HFD/STZ小鼠的代谢紊乱和肠道屏障功能障碍
乙酸的作用机制：通过抑制HDAC9激活FGF21基因转录
为了深入探究乙酸改善T2D的分子机制，研究人员进行了肝脏组织的RNA测序分析。结果显示，乙酸处理能够显著上调肝脏中FGF21的表达水平，而FGF21是一种与代谢调节密切相关的因子，已被证实对改善胰岛素抵抗和肝脏代谢紊乱具有重要作用。进一步的研究发现，乙酸能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶9（HDAC9）的表达来激活FGF21基因的转录。HDAC9是一种表观遗传调控因子，能够通过去乙酰化组蛋白抑制基因表达。在本研究中，乙酸处理能够降低HDAC9的表达水平，并增加FGF21启动子区域的组蛋白H3K27乙酰化水平，从而促进FGF21基因的转录和表达。此外，研究人员还通过体外实验验证了这一机制：在棕榈酸诱导的肝细胞中，过表达HDAC9能够抵消乙酸对FGF21表达的促进作用，而敲低HDAC9则能够模拟乙酸的效果，增加FGF21的表达。
图片图6 乙酸通过下调HDAC9激活FGF21基因转录
筛选潜在的益生元：葛根素的作用
基于上述发现，研究人员进一步探索了能够通过调节肠道微生物群来促进B. intestinihominis生长的潜在益生元。他们从中药葛根芩连汤中筛选出48种成分，发现葛根素（puerarin）对B. intestinihominis的生长具有最强的促进作用。在动物实验中，葛根素处理能够恢复T2D小鼠肠道中B. intestinihominis的丰度，增加乙酸水平，并显著改善高血糖、肝脏脂肪变性和损伤。此外，葛根素处理还能够下调HDAC9的表达，上调FGF21的表达。为了验证葛根素的作用是否依赖于肠道微生物群，研究人员在HFD/STZ诱导的T2D小鼠中进行了抗生素处理实验。结果表明，在抗生素处理的小鼠中，葛根素对高血糖和肝脏代谢紊乱的改善作用被完全抵消，且HDAC9和FGF21的表达变化也未得到改善。这表明葛根素的作用依赖于肠道微生物群的存在。进一步的粪菌移植实验也证实了这一点：将葛根素处理的小鼠粪菌移植到受体小鼠中，能够显著改善受体小鼠的高血糖和肝脏代谢紊乱，且这种改善效果与直接给予葛根素处理相似。
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图7 葛根素以肠道微生物群依赖性方式减轻HFD/STZ小鼠的高血糖和肝脏代谢紊乱
B. intestinihominis、乙酸和葛根素在db/db小鼠中的效果
为了进一步验证B. intestinihominis、乙酸和葛根素对T2D的改善作用，研究人员在db/db小鼠（一种常用的T2D模型）中进行了实验。结果表明，LBI、乙酸和葛根素处理均能够显著改善db/db小鼠的高血糖状态，降低空腹血糖水平、胰岛素水平以及HOMA-IR指数，并且在OGTT和ITT中表现出更好的耐受性。此外，这些处理还能够减轻db/db小鼠的肝脏脂肪变性和损伤，降低血清中ALT和AST的水平，并且上调FGF21的表达，下调HDAC9的表达。这些结果进一步证实了B. intestinihominis、乙酸和葛根素在改善T2D中的重要作用。
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图8 LBI、醋酸盐和葛根素可减轻db/db小鼠的高血糖和肝脏代谢紊乱
小结
本研究揭示了肠道共生菌B. intestinihominis及其代谢产物乙酸在改善2型糖尿病中的重要作用，很好的解释了葛根素作为传统中药活性分子缓解糖尿病的机理，为进一步开展中药现代化研究提供了重要的思路。

参考文献：
Zhang Y, Xu D, Cai X, Xing X, Shao X, Yin A, Zhao Y, Wang M, Fan YN, Liu B, Yang H, Zhou W, Li P. Gut Commensal Barnesiella Intestinihominis Ameliorates Hyperglycemia and Liver Metabolic Disorders. Adv Sci (Weinh). 2025 Feb;12(8):e2411181. doi: 10.1002/advs.202411181. Epub 2024 Dec 31. PMID: 39741391; PMCID: PMC11848638.

作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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