对乙酰氨基酚（APAP），作为全球范围内广泛使用的口服非处方镇痛药，在超过600种处方药和非处方药中均有应用。在COVID-19大流行期间，APAP被广泛用于缓解由病毒感染引起的发热和疼痛症状。然而，超出APAP的安全剂量范围可能会导致肝脏毒性风险的增加。其他因素，如饮酒、禁食、高龄以及同时使用具有相似作用机制的药物，均会显著提升APAP诱导的肝脏毒性风险。在美国等发达国家，APAP已成为急性肝功能衰竭（ALF）的主要诱因之一。

APAP的毒性效应主要源自其代谢产物n-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）的过量生成。在肝脏中，过量的APAP通过细胞色素P450I期酶介导的代谢过程，产生过量的高活性氧化中间体NAPQI。当肝脏中的抗氧化剂，如谷胱甘肽（GSH），无法充分中和NAPQI时，NAPQI会与蛋白质形成共价键，从而引发肝毒性。此外，肠道-肝脏轴介导的肠道微生物群与肝脏之间的复杂相互作用，在调节肝损伤机制中扮演着关键角色。研究显示，肠道菌群失调会加剧APAP诱导的肝损伤。因此，开发能够调节肠道微生物群的有效抗氧化剂，为减轻由APAP引起的肝损伤提供了一个极具前景的治疗策略。

多糖是由超过十个单糖通过糖苷键连接而成的聚合物，它具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化以及免疫调节等特性。肠形态增殖多糖能够通过提升肝脏的抗氧化能力，减轻小鼠的酒精性肝损伤。泽泻是一种广泛应用于传统医学的草本植物，富含多种具有保肝活性的小分子化合物。尽管如此，泽泻多糖（ARP）在肝脏保护方面的确切作用机制尚未得到充分阐明。

近日，一篇名为“Alisma plantago-aquatica polysaccharides ameliorate acetaminophen-induced acute liver injury by regulating hepatic metabolic profiles and modulating gut microbiota”的研究论文阐明了ARPs通过调节肝代谢和重塑肠道微生物群来减轻APAP诱导的小鼠急性肝损伤。

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图1 论文首页

ARPs减轻APAP诱导的急性肝损伤

小鼠肝脏的形态特征及HE染色结果表明（图2B-C），与对照组相比，模型组肝脏体积增大、质地变得粗糙、色泽减弱，并且表面出现显著的白色斑点状突起以及裂纹状纹理的脆弱边缘。不同剂量的ARPs治疗在不同程度上缓解了小鼠肝脏的损伤。进一步观察发现，随着剂量的提升，肝脏表面的白色斑点状突起逐渐减少，并且肝脏恢复了原有的光泽。HE染色揭示了APAP引起的肝小叶出血、坏死以及炎性细胞的浸润现象。同时，在坏死区域周围观察到肝细胞的气球样变性。ARP50和ARP70能够以剂量依赖的方式减轻这些症状。
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 图2 ARPs减轻了APAP诱导的急性肝损伤

小鼠血清中的天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）以及碱性磷酸酶（ALP）水平可作为衡量肝损伤程度的指标。研究结果显示，50H和70H显著降低了AST和ALP水平（P<0.05），而70H显著减弱了ALT水平（P<0.01），表明不同剂量的ARPs对由APAP引起的急性肝损伤具有保护效果（图3A）。通常认为，肝GSH的耗竭是APAP诱导肝毒性的起始因素。因此，通过观察小鼠肝脏中GSH、SOD、GPX4和MDA的水平，可以评估肝脏抗氧化系统的变化（图3B）。

与模型组相比，50H和70H时肝脏GPX4和GSH水平显著升高（P<0.05）。此外，在ARP70高剂量给药的影响下，肝脏MDA含量显著降低（P<0.05），同时SOD水平升高，这表明ARPs能够增强抗氧化能力，对抗由APAP诱导的肝损伤。此外，模型组肝脏中TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高（图3C）。然而，50H和70H可以显著减轻这些增加（P<0.001），这表明ARP减少了由APAP诱导的炎症，对肝脏起到了保护作用。

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图3 ARPs改善了APAP引起的异常化学指标（n=6）

ARPs调节肝脏代谢谱

主成分分析（PCA，图4A）揭示了C、M、50H和70H组之间的代谢特征差异。继而，依据倍数变化（FC）大于1.5和P值小于0.05的标准，确定了C组与M组、M组与50H组以及M组与70H组之间的差异代谢物（图4B）。图4C显示，与C组相比，M组有251种代谢物表达上调，421种代谢物表达下调。与M组相比，50H组下调了128种代谢物，上调了106种代谢物，而70H组下调了498种代谢物，上调了44种代谢物。50H和70H组分别能够恢复57种和161种异常上调的代谢产物，以及24种和27种异常下调的代谢产物。另外，通路分析及差异代谢物的变化（图4D-E）表明，这些差异代谢物主要富集于精氨酸生物合成、烟酸和烟酰胺代谢、戊糖磷酸途径和谷胱甘肽代谢中，提示ARPs可能通过调节肝脏中L-谷氨酸的合成和代谢来缓解APAP诱导的急性肝损伤。
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图4 ARPs改善了APAP引起的肝代谢紊乱（n=6）

ARPs重塑了肠道微生物群

该研究还对C组、M组、50H组及70H组小鼠盲肠内容物进行了16S rRNA测序分析。结果显示，ARPs能够将α多样性调整至正常水平（P<0.05）。进一步的主坐标分析揭示了C、M、50H和70H组微生物群落结构的显著分离（PCoA，图5B），暗示APAP诱导的肠道微生物群失调可能受到ARP的调控。深入分析表明，在门和属水平上，微生物丰度存在显著差异。此外，在门（图5C，前19）和属（图5D，前16）水平上，微生物组成表现出显著差异。
线性判别分析效应大小（LEfSe）分析（图5E）突显了C组与M组、M组与50H组以及M组与70H组之间在细菌分类群上的显著差异。对这些显著富集的优势细菌属进行相对定量分析显示，50H组显著降低了Pseudarthrobacter的水平，并显著提升了Faecalibacterium的水平。同时，70H组显著增加了Dubosiella、Muribaculum、Ileibacterium和Prevotellaceae UCG-001的丰度，同时降低了Escherichia Shigella和Pseudarthrobacter的丰度。这些发现表明，ARPs可能通过调节肠道微生物群失衡发挥其保肝作用。
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图5 ARPs重塑了肠道微生物群（n=3）

结论
综上说，ARPs通过调节肝脏中L-谷氨酸的合成与代谢，并改善肠道微生物群失衡，发挥其保肝功效。该研究拓展了ARP的应用潜力与价值，并为临床治疗APAP诱导的肝损伤提供了有效的治疗方案。


参考文献：

Lei P, Li X, Jiang L, Yu H, Zhang P, Han L, Jiang M. Alisma plantago-aquatica polysaccharides ameliorate acetaminophen-induced acute liver injury by regulating hepatic metabolic profiles and modulating gut microbiota. Int J Biol Macromol. 2025 Jan;285:138345. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.138345


作者｜梅斯医学
编辑 | 竹子
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