四逆散如何通过调控胆汁酸稳态逆转肝纤维化？Chin Med解析中药多靶点治疗新机制
2026年2月7日
肝纤维化是慢性肝病进展至肝硬化和肝癌的关键环节，目前尚缺乏特效药物。近年来，胆汁酸稳态失调被证实与肝纤维化的发生发展密切相关，成为潜在的治疗靶点。胆汁酸不仅是脂肪消化所必需的物质，更是调控肝脏、肠道功能的关键信号分子。其在体内的平衡依赖于合成、代谢与肠肝循环的精密调控。一旦这一平衡被打破，如原发性胆汁酸升高或次级胆汁酸异常积累，便会激活肝星状细胞、诱发炎症反应，推动肝纤维化进程。四逆散出自《伤寒论》，由枳实、甘草、白芍、柴胡四味药等比例组成，临床上广泛用于慢性肝炎、脂肪肝等肝系疾病。前期研究显示，四逆散可减轻CCl₄诱导的小鼠肝纤维化，并调节肝内FXR蛋白表达，但其具体机制尚未系统阐明。近期，发表于Chinese Medicine的一项研究，从“肠—肝轴”视角系统揭示了四逆散通过调节胆汁酸代谢与肠道菌群，对抗肝纤维化的多靶点机制。本研究采用CCl₄注射与高脂高糖饮食两种肝纤维化小鼠模型，模拟不同病因所致的肝损伤。在此基础上，研究人员设置了多种干预条件：包括使用胆汁酸螯合剂（消胆胺）剥夺体内胆汁酸；通过广谱抗生素构建伪无菌小鼠，清除肠道菌群；以及利用FXR基因敲除小鼠，验证该受体在药效中的作用。通过血清生化、组织染色、Western blot、16S rRNA测序及胆汁酸谱分析等技术，全面评估四逆散对肝损伤、纤维化、细胞凋亡、胆汁酸代谢及肠道菌群的影响。四逆散能显著改善肝损伤与纤维化，降低血清ALT、AST和羟脯氨酸水平，减少炎症浸润与胶原沉积，并抑制肝星状细胞活化标志物α-SMA和Collagen-1的表达。在胆汁酸代谢方面，四逆散在CCl₄模型中降低升高的总胆汁酸、初级与次级胆汁酸水平；在HFHS模型中则逆转了因饮食诱导的胆汁酸组成异常。同时，四逆散上调Cyp7a1、FXR等关键酶与受体，并恢复多个胆汁酸转运蛋白的表达，从合成与转运两方面重建胆汁酸稳态。此外，16S rRNA测序显示，四逆散能显著提升菌群多样性，调节拟杆菌门/厚壁菌门比例，并调控多个与胆汁酸代谢相关的菌属，这些菌群的变化与血清中多种胆汁酸水平显著相关，提示菌群—胆汁酸轴是四逆散作用的关键环节。为明确四逆散是否通过“菌群—胆汁酸—FXR”轴发挥作用，研究团队进行了三类反向验证：在使用消胆胺螯合胆汁酸后，四逆散的抗纤维化作用被完全取消；通过抗生素清除肠道菌群后，四逆散无法再调节胆汁酸谱与改善肝纤维化；而在FXR基因敲除小鼠中，四逆散同样失去治疗作用。这三组实验一致表明：四逆散依赖完整的肠道菌群与FXR信号通路，才能发挥其通过调节胆汁酸稳态对抗肝纤维化的疗效。四逆散中所含的多种活性成分（如芍药苷、橙皮苷等）已被报道具有调节菌群、抗炎、抗纤维化作用。本研究进一步揭示，其整体方剂通过协同调控菌群结构、FXR信号、胆汁酸合成与转运等多个环节，实现对肝纤维化的多靶点干预。尽管该研究尚未明确四逆散中具体是哪些成分作用于哪些菌属，但其整体机制框架已十分清晰，为中药复方治疗代谢性肝病提供了坚实的实验依据。肝纤维化的治疗迫切需要兼顾多通路调节的策略。四逆散通过“调菌群—稳胆汁酸—激活FXR”这一轴心机制，实现了对肝纤维化的有效干预，展现出中药“多成分—多靶点—整体调节”的治疗优势。未来，进一步明确其药效成分及菌群互作机制，将有助于推动四逆散的临床转化与现代药学定位。
老中医（微信号：wxid_rszr95aw79ie22）
