细胞衰老乃是一种由应激引发的反应，与衰老进程及多种疾病，包括癌症在内，存在关联。此外，癌基因的异常激活以及化疗的暴露均能诱发癌细胞的衰老。衰老的癌细胞往往能够规避免疫系统的清除，对癌症的发展进程以及治疗的抵抗性产生重大影响。提升免疫系统的监视能力，以便清除这些衰老的癌细胞，是强化抗肿瘤治疗效果的关键策略。
中医药因其在治疗包括癌症在内的免疫相关疾病方面的悠久历史和广泛临床应用，赢得了高度关注和认可。八子补肾胶囊（BZBS）作为一种中药复方，亦是国家药品监督管理局批准的中国专利药物，具备缓解疲劳和延缓衰老的功效。新兴的证据表明，中药和天然产物以其高效性和最小的副作用，展现出独特的抗癌优势。因此，深入研究BZBS在癌症治疗中的潜在作用显得尤为迫切。

 

近日，一篇名为“Traditional medicine Bazi Bushen potentiates immunosurveillance of senescent liver cancer cells via cGAS-STING signaling activation in macrophages”的研究论文探究了BZBS如何通过激活cGAS-STING信号通路以及强化衰老免疫监视机制，增强了抗肿瘤治疗的效果。
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图1 论文首页

BZBS促进对化疗致衰老肝癌细胞的免疫监测,加强小鼠的抗肿瘤治疗

该研究采用了化疗诱导的细胞衰老模型用于相关实验。体外实验表明，经典化疗药物奥沙利铂（OXA）显著诱导了小鼠肝癌细胞（Hepa1-6）的衰老，表现为衰老相关标志物表达的上升，这些标志物包括DNA损伤标志物γH2AX、细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂p21，以及多种炎症因子，如Il-1β、Tnf-α、Ccl5和Ccl2，统称为SASP。然而，BZBS治疗在免疫缺陷裸鼠的肝癌模型中未能展现出显著的抗肿瘤效果。同时，OXA与BZBS联合治疗未显示出明显的协同效应（图2A-D）。免疫组织化学染色结果同样表明，BZBS治疗未能清除免疫缺陷裸鼠中OXA诱导的衰老癌细胞（图2E-F），这一点从γH2AX、p21和PD-L1表达的升高中得到证实，而这些表达的升高逐渐被认为是抵抗衰老免疫监视的标志。同时，BZBS治疗显著抑制了免疫正常C57BL/6小鼠的肿瘤生长（图2G-J）。

 

此外，在接受OXA和BZBS联合治疗的C57BL/6小鼠中，与单独接受OXA或BZBS治疗相比，观察到显著的肿瘤消退（图2G-J），这表明BZBS增强了OXA治疗的疗效。BZBS处理逆转了OXA诱导的肝癌细胞衰老，与OXA联合处理后，衰老相关标志物γH2AX、p21和PD-L1的表达未见增加（图2K-L）。此外，T细胞的组成和功能分析显示，OXA治疗导致的CD8+ T细胞浸润和裂解活性（CD107a+）的降低显著增加，而OXA暴露导致的PD-1+CD8+T细胞和PD-L1+ CD45-癌细胞耗竭比例的升高在BZBS治疗后显著减弱（图2M-N）。因此，这些数据表明BZBS可能通过激活免疫系统清除化疗诱导的衰老肝癌细胞，从而增强抗肿瘤治疗的效果。

 

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图2 BZBS促进化疗诱导的衰老肝癌细胞的免疫监视，增强小鼠抗肿瘤治疗

BZBS促进癌基因诱导的衰老肝癌细胞的免疫监视，并抑制小鼠的癌症进展

为了验证BZBS对衰老免疫监视的影响，研究随后采用了Kras过表达致癌性肝癌细胞模型。结果显示，Kras过表达显著促进了肿瘤的生长（图3A-D）。与化疗诱导的细胞衰老模型中观察到的结果相一致，在免疫功能正常的C57BL/6小鼠中，与对照组肿瘤相比，BZBS治疗显著减小了Kras过表达肿瘤的体积（图3A-D）。进一步评估BZBS对Kras诱导的肝癌细胞衰老的影响，研究发现，在肿瘤中，Kras过表达导致的衰老相关标志物γH2AX、p21和PD-L1的表达升高，在BZBS处理后得到了逆转（图3E-F），这支持了BZBS对Kras诱导的肝癌细胞衰老具有抑制作用的结论。BZBS处理后，Kras过表达未能降低CD8+T细胞的浸润和裂解活性（CD107a+），也未能增加耗竭的PD-1+CD8+T细胞和PD-L1+CD45-癌细胞的比例（图3G-H）。结果表明，BZBS增强了对癌基因诱导的衰老肝癌细胞的免疫监视，并抑制了小鼠的癌症进展。
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图3 BZBS促进癌基因诱导的衰老肝癌细胞的免疫监视，并抑制癌基因驱动的小鼠肝癌进展

 

 

BZBS可激活巨噬细胞cGAS-STING信号通路

研究还采用了BZBS评估了巨噬细胞介导的衰老免疫监视机制，并通过RNA测序技术定量分析了BZBS处理后人巨噬细胞（THP-1）的转录组变化。对BZBS处理的THP-1细胞进行的KEGG富集分析揭示了BZBS处理与细胞质DNA传感通路的显著正相关性（图4A-B）。研究进一步探究了BZBS处理是否激活了巨噬细胞的cGAS-STING信号通路，发现BZBS刺激导致小鼠和人巨噬细胞（RAW264.7和THP-1细胞）中cGAS表达的上调，并诱导了下游STING信号的激活，这一点通过增加STING、TBK1和IRF3蛋白的磷酸化（图4C-D）以及增加IFN-β的表达（图4E-F）得到了证实。此外，在接受BZBS处理的小鼠中，与接受溶剂治疗的小鼠相比，观察到表达p-TBK1的肿瘤浸润巨噬细胞的百分比显著更高（图4G-H）。这表明BZBS能够引起巨噬细胞中cGAS-STING信号通路的激活。
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图4 BZBS可激活巨噬细胞cGAS-STING信号通路

 

BZBS通过宿主STING促进小鼠衰老肝癌细胞的免疫监视

 

为验证巨噬细胞内cGAS-STING信号通路在bzbs诱导的衰老肝癌细胞免疫监视中的关键作用，研究在Sting基因敲除（Sting-/-）小鼠中构建了细胞衰老模型。相较于接受OXA联合BZBS治疗的野生型（WT）小鼠，后者展现出显著的肿瘤抑制效果，而Sting-/-小鼠则检测到体积相似的肿瘤（图5A-D）。在Sting缺陷小鼠中，BZBS处理未能有效阻断OXA诱导的肝癌细胞衰老，衰老相关标志物γH2AX、p21和PD-L1的表达未见显著差异（图5E-F）。
同样，在致癌性KRAS诱导的细胞衰老模型中，BZBS治疗显著抑制了WT小鼠的肿瘤生长，但对Sting-/-小鼠的肿瘤负荷影响不明显（图5G-J）。此外，在WT小鼠中，KRAS过表达诱导的衰老相关标志物上调被BZBS治疗所逆转，但在Sting缺陷小鼠中未见逆转（图5K-L）。综合上述结果，研究揭示了BZBS通过宿主STING介导对小鼠衰老肝癌细胞的免疫监视作用。

 

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图5 BZBS通过宿主STING促进小鼠衰老肝癌细胞的免疫监视

结论
综上所述，研究揭示了中药BZBS在抗肿瘤方面的功效，不仅为通过传统药物BZBS激活cGAS STING信号传导以增强抗肿瘤免疫反应提供了新的策略，而且为将BZBS治疗与衰老诱导疗法结合的潜力进行进一步临床试验提供了支持。

 

 

 

参考文献：

Xing F, Lv H, Xiang W, Wang L, Zong Q, Lv G, Liu C, Feng Q, Wang H, Yang W. Traditional medicine Bazi Bushen potentiates immunosurveillance of senescent liver cancer cells via cGAS-STING signaling activation in macrophages. Cancer Lett. 2025 Feb 8:217544. doi: 10.1016/j.canlet.2025.217544

作者｜梅斯医学
编辑 | 竹子