葛根素（PU），作为一种在葛根中天然存在的化合物，自20世纪50年代末起即被视为具有显著活性的化合物之一，尤其在心血管健康方面展现出显著益处。其抗AS的特性已通过科学验证，具体表现为减少炎症反应和改善脂质水平。然而，PU在水和脂质中的溶解度存在限制，这一特性导致了其生物利用率的低下，从而在一定程度上阻碍了对PU作用机制的深入理解和研究。
AS的高发病率持续存在，其背后缘由涉及遗传和环境等多重因素，其中高脂肪饮食（HFD）作为环境影响因素之一尤为显著。在解析HFD对AS影响的复杂机制中，肠道微生物群的作用逐渐凸显为关键要素。近日，一篇标题为“Puerarin alleviates atherosclerosis via the inhibition of Prevotella copri and its trimethylamine production”的学术论文，深入探讨了PU在调控肠道微生物群落以及减轻AS病情方面的潜在作用机制。
图1 论文首页
PU可降低HFD喂养的ApoE−/−小鼠的AS和血浆TMAO水平
值得关注的是，经过口服PU后，虽然在肝脏（浓度约50µM）和血液中（浓度范围50-100µM）检测到了PU的存在，然而，PU的主要显著积累现象主要出现在粪便样本中（浓度高达250µM，图2H），这一发现提示PU可能在肠道中通过调节肠道微生物群，发挥其局部抗AS的作用。鉴于肠道微生物群相关的TMAO已被证实为加速AS病变发展的因素，研究随即对ApoE−/−小鼠血浆中的TMA和TMAO水平进行了测量。结果表明，在PU处理后，TMA和TMAO的水平均呈现下降趋势（图2I-J）。
图2 PU可降低HFD喂养的ApoE−/−小鼠的AS和血浆TMAO水平
PU对AS的改善作用由肠道菌群介导
图3 PU对AS的改善作用由肠道菌群所介导
PU通过作用于P. copri改善AS的具体作用机制
在深入探索PU对特定微生物群落的影响时，研究者借助微生物测序技术，对接受PU处理与未经处理的HFD喂养的ApoE-/-小鼠的肠道微生物进行了详尽分析。结果显示，PU显著改变了肠道微生物的构成，特别是降低了普雷沃氏菌（Prevotella copri，简称P. copri）的丰度（图4A-D）。且Spearman相关分析显示，P. copri与血浆中TMAO水平存在正向关联性（图4E-F）。在体外培养实验中，独立分离的P. copri被证实能促进TMA的产生（图4G）。PU干预后的结果表明，PU能有效抑制TMA的生成（图4H）。随后，通过流式细胞术分析及基因表达影响研究（图4I-J），研究推断PU可能通过特异性地破坏P. copri的膜功能，进而减少其TMA的合成，最终降低TMAO的产量，从而对AS疾病产生积极的改善作用。
图4 PU通过作用于P. copri改善AS的具体作用机制
PU抑制P. copri从而降低颈动脉斑块患者血浆TMAO水平
为进一步验证该发现，研究随后招募了24名已确诊为AS的患者，并让他们每天口服PU进行为期一周的治疗。治疗结束后，研究观察到P. copri菌的丰度有所下降，同时血浆TMAO水平也呈现降低趋势（图5H-K）。这一结果表明，PU干预能够有效缓解AS患者的疾病表型，从而进一步证实了PU在临床治疗中的潜在价值。
此外，潜在结构判别分析（PLS-DA）（图5L）揭示了代谢组数据的内在结构。图5M和图5N中的火山图展示了代谢谱的显著差异，而图5O和5P展示了PU对TMAO代谢途径的显著调节。结果表明，PU治疗有效地降低了胆固醇水平，这显示了PU对胆固醇的调节作用，并可能进一步支持PU在AS治疗中的积极效果。这些发现强化了PU对AS的有益作用与抑制P. copri之间的潜在关联。这种抑制效应可能通过调节人类的TMAO代谢途径实现，进而对胆固醇代谢产生积极影响。
图5 PU抑制P. copri从而降低颈动脉斑块患者血浆TMAO水平
Puerarin alleviates atherosclerosis via the inhibition of Prevotella copri and its trimethylamine production. Gut. 2024 Jun 10:gutjnl-2024-331880. doi: 10.1136/gutjnl-2024-331880
