科研前线沸腾！传统补气药竟成“血管拆弹专家” 2026年2月1日
糖尿病相关下肢缺血（DLLI） 是糖尿病大血管并发症中最棘手的临床难题之一，患者常因足部溃疡、坏疽而面临截肢甚至死亡。传统再通手术、扩血管药物及介入治疗对弥漫性小血管闭塞收效甚微，根本原因在于高糖持续侵蚀血管内皮，触发氧化应激、线粒体碎裂和多种程序性细胞死亡（PCD）的“级联爆炸”。近年来，整合凋亡、焦亡与坏死性凋亡的全新死亡模式——PANoptosis——被证实在糖尿病血管损伤中扮演“最后共同通路”角色，其核心骨架PANoptosome一旦组装，即释放大量炎症因子，进一步加剧局部缺血。然而，临床上尚无能同时阻断PANoptosis多条分支、又兼顾促血管新生的干预手段。 传统补气药 太子参（Pseudostellaria heterophylla） 在临床常用于“消渴”兼“痿痹”，其均一多糖组分PHP前期已被证实具有降糖、抗氧化及免疫调节活性，但能否在DLLI层面精准“踩住”PANoptosis刹车并重建微循环，仍是空白。 浙江中医药大学与浙江大学联合团队最新发表于《Phytomedicine》的研究， 首次把PANoptosome纳入DLLI治疗靶点，用T1DM小鼠缺血后肢与原代脐静脉内皮细胞（HUVECs）双模型，系统揭示PHP通过下调CYP2E1-ROS轴、恢复线粒体自噬稳态 ，从而抑制PANoptosis并快速启动血管新生，为中医“益气通络”理论提供了现代分子注脚。 PHP 通过抑制 PANoptosis 促进 DLLI 小鼠的血管生成 研究者以STZ诱导的T1DM C57BL/6小鼠为对象，行右股动静脉高位结扎离断建立DLLI模型，术后随机给予低剂量PHP（0.2 g/kg）、高剂量PHP（1 g/kg）或阳性对照西洛他唑（30 mg/kg）灌胃21天。激光多普勒血流成像显示， 高剂量PHP组缺血/健侧血流比值在第14天即回升至术前的65%，显著高于模型组的38% ；免疫荧光标记α-SMA与CD31发现，PHP组腓肠肌内小动脉与毛细血管密度分别增加1.8倍与2.1倍，提示新生血管网明显加密。更重要的是，利用ASC/Caspase-8/RIPK3三标共定位，作者观察到模型组肌纤维间PANoptosome斑点密集，而PHP治疗后斑点数量下降58%，伴随血清IL-1β、TNF-α水平同步下调，说明PHP在组织水平直接“拆弹”PANoptosome，从而解除炎症对血管新生的掣肘。整个实验周期内，PHP未引起肝肾功能指标波动，仅高剂量组轻度降低肌酐，提示其安全性良好，为后续临床转化奠定信心。 图2 PHP 通过抑制 PANoptosis 促进 DLLI 小鼠的血管生成 PHP 改善高糖损伤的血管生成并抑制 HUVECs 中的 PANoptosis 为排除体内复杂代谢干扰，团队用50 mM高糖处理HUVECs 48小时，建立“纯粹”高糖毒性模型。Transwell、划痕愈合与Matrigel成管实验一致显示，高糖使内皮迁移率下降46%、愈合速度延缓52%、管状结构减少60%，而0.25 μM PHP预处理可让上述指标恢复至接近正常水平，且渗透压对照甘露醇无此保护效应。进一步用Caspase-1、Caspase-3荧光探针检测发现，高糖同时触发焦亡与凋亡，PHP则使阳性细胞比例分别下降48%与41%。共聚焦成像显示，高糖组胞浆内ASC荧光颗粒明显聚集，提示PANoptosome大量组装； PHP干预后颗粒稀疏，NLRP3炎症小体同步减少，表明PHP在血管内皮层面同样能“按住”PANoptosis启动键 ，为后续机制深挖提供了直观证据。 图3 PHP 改善高糖损伤的血管生成并抑制 HUVECs 中的 PANoptosis PHP 在 HUVECs 中通过多重细胞死亡通路抑制高糖诱导的 PANoptosis PANoptosis之所以难以干预，在于其同时征用凋亡、焦亡与坏死性凋亡三条“并行高速”。作者分别加入泛Caspase抑制剂Z-VAD-FMK、GSDMD抑制剂Disulfiram及RIPK3抑制剂GSK-872，发现单通路阻断仅部分缓解细胞死亡，而PHP单药即可使Caspase-3、GSDMD-N、P-RIPK3、P-MLKL四大标志物同时下调，效果与三抑制剂联用相当，提示PHP具“一箭三雕”特性。免疫印迹进一步证实，PHP逆转高糖诱导的Bax/Bcl-2比值升高，抑制Caspase-8→Caspase-3级联；减少NLRP3介导的Caspase-1自剪切与GSDMD裂解；降低RIPK3自磷酸化及其下游MLKL磷酸化水平。由此， PHP在信号上游即“截流”三条死亡通路，避免它们汇入PANoptosome共同终点，为DLLI治疗提供了单分子多靶点的新思路。 图4 PHP 在 HUVECs 中通过多重细胞死亡通路抑制高糖诱导的 PANoptosis PHP 抑制高糖诱导的血管内皮细胞 PANoptosis 通路激活及炎症反应 当PANoptosome形成后，会迅速释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症风暴，造成内皮持续“漏电”。实验显示，高糖使HUVECs内NLRP1、IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平升高2–4倍，而PHP显著下调其表达；上清ELISA亦证实，PHP降低IL-1β达55%。Western blot可见，PHP抑制NF-κB P65入核，减少IκBα降解，提示其抗炎效应与阻断转录因子激活密切相关。更重要的是，PHP干预后，线粒体释放到胞浆的细胞色素C（Cyt c）减少42%，而Cyt c正是连接线粒体损伤与PANoptosome组装的关键“信使”。因此， PHP不仅“拆弹”死亡蛋白复合体，还切断其下游炎症放大环路，为缺血肢体营造有利于血管新生的“安静”微环境。 图5 PHP 抑制高糖诱导的血管内皮细胞 PANoptosis 通路激活及炎症反应 线粒体是PANoptosis的“点火器”，高糖通过ROS超载使膜电位塌陷、碎片增多，进而释放Cyt c触发死亡复合体。MitoSOX与DCFH-DA双染显示，高糖使mtROS与总ROS分别升高2.3倍与1.9倍，PHP则将其压回基线；JC-1检测表明，PHP使膜电位丢失率从52%降至21%；Mito-Tracker Green定量显示，PHP将平均线粒体长度从1.4 μm恢复到2.8 μm，管状网络重现。电镜下，高糖组线粒体出现短圆、空泡化，PHP治疗后嵴结构明显修复。自噬流腺病毒mCherry-GFP-LC3B报告系统揭示，高糖虽激活自噬体形成（黄点增多），却抑制溶酶体酸化降解，导致自噬体堆积；PHP显著减少黄点、增加红点，提示其恢复自噬体-溶酶体融合效率，加速受损线粒体清除。由此， PHP通过“减负”ROS与“提速”线粒体自噬双轮驱动，重建能量工厂，切断PANoptosis的燃料供应。 图6 PHP 恢复高糖暴露 HUVECs 的线粒体稳态 PHP 通过抑制 CYP2E1-ROS 轴保护线粒体自噬并抑制 PANoptosis 靶点不清是天然多糖药物转化的最大瓶颈。作者对腓肠肌转录组测序锁定9个差异基因，其中CYP2E1在高糖诱导下表达升高4.6倍，PHP干预后回落63%，qPCR与Western blot验证一致。细胞热位移实验（CETSA）发现，PHP使CYP2E1热稳定性在48–53 ℃区间显著增强，提示两者直接结合。为验证功能相关性，团队用siRNA敲低CYP2E1，结果显示：迁移率回升至高糖组的1.7倍，总ROS与mtROS分别下降44%与50%，线粒体长度恢复至正常的80%，电镜下形态接近正常；LC3-II水平升高，提示自噬流通畅；PANoptosome与NLRP3斑点同步减少，炎症因子下降。更关键的是，在CYP2E1沉默基础上再加PHP，各项保护指标未进一步改善，说明PHP的绝大部分效应依赖CYP2E1下调。由此， CYP2E1被确认为PHP抑制PANoptosis、修复血管功能的“主开关”，也为中医“益气通络”提供了可量化的分子靶点。 图7 PHP 通过抑制 CYP2E1-ROS 轴保护线粒体自噬并抑制 PANoptosis 该研究首次把“PANoptosome—线粒体自噬—血管新生”三线合一，阐明太子参多糖PHP通过直接结合并下调CYP2E1，切断ROS源头，重建线粒体质量控制，从而同时关闭凋亡、焦亡、坏死性凋亡三条死亡通道，为糖尿病下肢缺血这一临床“老大难”提供了天然、安全、多靶点的新策略 。未来若能进一步在T2DM合并肥胖、高血脂的复合模型中验证，并解析PHP与CYP2E1的精细结合位点，有望推动其成为首个针对PANoptosis的类中药新药，让“益气生津、通络生新”的传统智慧真正走向循证前台，造福广大糖尿病足患者。
Wang Y, Tao Y, Zhang S, Wang Q, Liu Z, Lin S, Wang Y, Huang Y, Zhang T, Mayala HA, He W, Shen H, Zhang L, Chai H. Pseudostellaria heterophylla polysaccharides attenuate diabetic lower limb ischemia via CYP2E1-mediated mitochondrial homeostasis and PANoptosis regulation. Phytomedicine. 2025 Nov 25;148:157252. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157252. Epub 2025 Sep 16. PMID: 41005057.
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