背景

胆汁淤积性肝损伤由胆汁酸代谢功能障碍引发，会造成胆汁酸、胆红素与胆固醇在肝细胞内异常蓄积，若未得到及时有效的干预，可逐步进展为肝纤维化、肝硬化，甚至终末期肝病与死亡，是临床亟待解决的肝脏疾病难题。既往研究已证实，线粒体功能障碍是推动胆汁淤积性肝损伤进展的核心病理环节，而五味子醇 B（SolB）作为从南五味子中分离得到的活性木脂素成分，已被证实对石胆酸（LCA）诱导的胆汁淤积性肝损伤具有明确的肝保护效应，但其作用与线粒体调控的关联及深层分子机制尚未明确，本研究就此展开系统探究，填补了相关研究空白。
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结果

本研究通过腹腔注射 LCA 构建小鼠胆汁淤积性肝损伤模型，将实验小鼠随机分为对照组、SolB 单独给药组、LCA 模型组与 SolB 预处理联合 LCA 组，SolB 以每日 200mg/kg 的剂量每日两次灌胃给药，持续 7 天，LCA 造模从给药第 4 天启动，持续 4 天。研究通过检测血清肝功能相关生化指标、肝组织抗氧化指标，结合病理染色、透射电镜观察，以及分子生物学技术，全面评估 SolB 的肝保护作用并解析其分子机制。

结果证实，SolB 预处理可显著缓解 LCA 诱导的小鼠肝损伤：模型组小鼠血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）水平较对照组分别升高 90.5 倍、18.9 倍、3.8 倍，总胆汁酸（TBA）与总胆红素（TBILI）水平分别升高 27.3 倍、8.6 倍，而 SolB 预处理可将上述指标分别降至模型组的 32.5%、52.2%、60.1%、28.1% 与 26.2%，同时显著逆转肝组织坏死、细胞质空泡变性与中性粒细胞浸润等病理改变。
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 图：SolB 对 LCA 诱导的胆汁淤积小鼠肝脏的影响

在机制层面，SolB 可显著提升损伤肝组织的线粒体 DNA 含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性，上调线粒体生物发生关键因子 PGC-1α、MTCO1 的表达，下调线粒体应激基因 Fgf21、Gdf15 的异常升高，有效改善线粒体功能障碍。值得关注的是，SolB 无法逆转 LCA 诱导的线粒体碎片化，但可显著上调线粒体分裂关键蛋白 DRP1、MFF、FIS1 的表达，纠正 DRP1 磷酸化失衡，恢复线粒体动力学相关蛋白表达；同时研究明确，SolB 的肝保护效应不依赖于 PARKIN 介导的线粒体自噬，还与抑制 RIP3-MLKL 介导的程序性坏死通路密切相关。


小结

综上，本研究系统阐明了 SolB 抵御胆汁淤积性肝损伤的全新机制，证实其核心作用源于改善线粒体功能、调控线粒体生物发生，而非逆转线粒体碎片化。这一发现不仅完善了 SolB 肝保护作用的理论体系，更深入揭示了线粒体调控在胆汁淤积性肝损伤中的关键作用，为相关中药制剂的临床应用与胆汁淤积性肝病的治疗药物研发提供了全新的方向与靶点。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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