Chin Med：贞芪扶正方通过调控NRF2通路，缓解糖尿病肾病铁死亡
2026年5月15日
背景
糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是终末期肾衰竭的主要诱因，目前临床治疗仍存在局限。贞芪扶正方（ZXSZF）作为传统中药复方，其在糖尿病肾病中的治疗效果及作用机制尚未完全明确。本研究通过整合网络药理学、液质联用分析及体内外实验，系统探究了ZXSZF对糖尿病肾病的干预效果，并揭示其通过调控铁死亡相关通路发挥肾保护作用的核心机制，为临床治疗提供了新的理论依据和潜在药物选择。研究首先完成了ZXSZF的制备与成分分析，其药材来源于北京中医药大学东直门医院，经植物分类学验证合格。采用水提浓缩法制备提取物，提取率为15.6%，大鼠给药剂量基于人鼠体表面积换算确定，低剂量为14.85g/kg，高剂量为29.7g/kg，细胞实验则将提取物冻干为粉末备用。通过液质联用技术共鉴定出94种化学成分，经筛选保留48种活性代谢物，为后续机制研究奠定基础。在动物实验中，研究采用单侧肾切除联合链脲佐菌素注射构建糖尿病肾病大鼠模型，将大鼠随机分为对照组、模型组、ZXSZF低剂量组、ZXSZF高剂量组、缬沙坦组及铁死亡抑制剂组，干预12周。结果显示，ZXSZF能显著降低模型大鼠血糖水平，改善体重下降趋势，降低肾指数，同时显著降低尿白蛋白/肌酐比值、血清肌酐及血尿素氮水平，缓解肾功能损伤。组织学检查表明，ZXSZF可减轻肾小球肥大、系膜基质扩张及胶原沉积，改善足细胞超微结构损伤，逆转肾病蛋白 nephrin 表达降低和结蛋白表达升高的异常状态。为探究其作用机制，研究检测了铁死亡相关指标，发现糖尿病肾病模型大鼠肾组织中丙二醛、二价铁水平升高，谷胱甘肽水平降低，铁死亡相关蛋白NRF2、GPX4表达下降，ACSL4表达升高，而ZXSZF干预可显著逆转上述异常。体外实验中，采用糖基化终末产物刺激小鼠足细胞构建损伤模型，证实ZXSZF（100μg/mL）可提高足细胞活力，减轻细胞毒性，保护细胞骨架结构，同时降低细胞内丙二醛、二价铁及活性氧水平，上调NRF2、SLC7A11、GPX4表达。进一步通过NRF2抑制剂ML385干预实验证实，ZXSZF可通过激活NRF2/SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡，从而发挥足细胞保护作用。网络药理学分析显示，ZXSZF的48种活性成分与糖尿病肾病、铁死亡存在28个共同靶点，主要富集于氧化应激反应、脂质代谢调控等生物学过程，NRF2为核心靶点，与体外实验结果相互印证。本研究通过多层面实验证实，ZXSZF可通过调控铁死亡相关NRF2通路，改善糖尿病肾病大鼠肾功能，减轻肾组织病理损伤，保护足细胞完整性。该研究整合了成分分析、网络预测与体内外验证，明确了ZXSZF治疗糖尿病肾病的核心机制，不仅为传统中药复方的现代化应用提供了科学依据，也为糖尿病肾病的治疗提供了新的思路和潜在靶点。老中医（微信号：wxid_rszr95aw79ie22）
