背景

抑郁症是全球重大公共卫生问题，影响全球超2.8亿人，是导致残疾和自杀的主要原因之一。尽管研究不断深入，但其病理生理机制尚未完全阐明，传统单胺能假说无法解释常规抗抑郁药起效延迟、近三分之一患者存在治疗抵抗的问题，因此肠道-脑轴成为探索抑郁发病机制及治疗靶点的重要方向。肠道-脑轴通过神经、免疫和代谢途径实现肠道与中枢神经系统的双向通讯，肠道菌群作为该轴的核心组成，其产生的生物活性代谢物可显著调控宿主生理与行为，而色氨酸代谢则是连接肠道菌群与中枢功能的关键纽带。
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方法和结果

四逆散作为《伤寒论》中的经典方剂，由柴胡、白芍、枳实、甘草四味药材组成，传统中医用于治疗“肝气郁结”相关病症，与抑郁症核心症状高度契合，现代临床与药理研究也已证实其抗抑郁功效，但该功效是否通过肠道-脑轴介导，尤其是调控肠道菌群及其代谢产物的具体机制，尚未完全明确。为此，研究团队通过慢性不可预测温和应激构建小鼠抑郁模型，结合多组学分析、分子验证及动物实验，系统探究四逆散抗抑郁的核心机制。

研究采用慢性不可预测温和应激（持续28天，包含冷水游泳、足底电击、尾夹等9种随机应激方式）构建小鼠抑郁模型，将小鼠随机分为对照组、模型组、四逆散低中高剂量组（1.8、3.6、7.2克药材/千克）及氟西汀阳性对照组（5毫克/千克），通过蔗糖偏好试验、尾悬挂试验、强迫游泳试验及旷场试验评估四逆散的抗抑郁效果。结果显示，模型组小鼠蔗糖偏好率、旷场总移动距离显著降低，尾悬挂与强迫游泳不动时间显著延长，而四逆散呈剂量依赖性改善上述抑郁样行为，其中高剂量四逆散效果最显著，与氟西汀相当，证实四逆散可有效逆转慢性不可预测温和应激诱导的抑郁样行为。
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图：研究概述

为明确分子机制，研究结合非靶向与靶向代谢组学及16S rRNA测序技术，发现模型组小鼠前额叶皮层与结肠中肠道菌群衍生的吲哚-3-乙酸水平显著降低，而四逆散可显著逆转这一变化，且吲哚-3-乙酸水平与抑郁样行为指标高度相关：与蔗糖偏好率、旷场总移动距离呈显著正相关（相关系数分别为0.8621、0.8052，P<0.0001），与尾悬挂、强迫游泳不动时间呈显著负相关（相关系数分别为-0.8073、-0.7853，P<0.0001），提示吲哚-3-乙酸可能是四逆散抗抑郁的关键信号分子。进一步分析表明，四逆散可通过富集乳酸杆菌，促进肠道菌群介导的色氨酸代谢，进而升高吲哚-3-乙酸水平。

分子机制验证显示，吲哚-3-乙酸可直接结合并激活芳香烃受体，进而抑制核因子-κB通路介导的神经炎症；表面等离子体共振与分子对接实验证实了吲哚-3-乙酸与芳香烃受体的直接结合作用，Western blot及ELISA检测显示，四逆散可上调前额叶皮层芳香烃受体蛋白表达，抑制核因子-κB磷酸化，降低白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子水平。此外，口服补充吲哚-3-乙酸可复制四逆散的抗抑郁效果，而使用芳香烃受体拮抗剂可阻断四逆散与吲哚-3-乙酸的抗抑郁作用，进一步证实芳香烃受体激活是四逆散抗抑郁的关键环节。

小结

综上，该研究明确四逆散缓解抑郁样行为的核心机制：通过调控肠道菌群介导的色氨酸代谢，富集乳酸杆菌以增加吲哚-3-乙酸生成，吲哚-3-乙酸作为肠道-脑轴关键信号分子，进入中枢后激活芳香烃受体，抑制核因子-κB介导的神经炎症，从而发挥抗抑郁作用。该研究不仅揭示了四逆散抗抑郁的全新分子路径，也为抑郁症的肠道靶向治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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