背景

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2022年全球新增病例约250万例，死亡超180万例，其中非小细胞肺癌占比约85%。尽管免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/PD-L1单抗已彻底改变晚期非小细胞肺癌的治疗格局，但仅少数患者能获得持久应答，肿瘤微环境中髓源性抑制细胞（MDSC）介导的T细胞耗竭是导致免疫治疗耐药的核心障碍。作为临床常用的中药复方制剂，双参颗粒（SSG）已被证实可改善肺癌患者生活质量并延长生存期，但其具体作用机制尚未完全阐明，限制了其更广泛的临床应用。
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  图：论文首页


方法与结果

为探究双参颗粒联合抗PD-1治疗肺腺癌的疗效及机制，研究团队构建了Lewis肺癌荷瘤小鼠模型，设置低、中、高三个剂量的双参颗粒单药组及双参颗粒联合抗PD-1组，通过体内外实验结合网络药理学与分子对接技术开展系统研究。体内实验结果显示，双参颗粒呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，高剂量组（54.0mg/天/20g小鼠）效果最优，可显著降低肿瘤组织中血管内皮标志物CD34和增殖标志物Ki-67的表达，且治疗期间小鼠体重稳定，无明显毒性反应。与单药治疗相比，双参颗粒联合抗PD-1组展现出显著的协同效应，肿瘤体积和重量均为各组最低，肿瘤细胞形态更趋规则，T细胞耗竭标志物PD-1、TIM-3、CTLA-4和LAG-3的表达水平大幅下降。
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 图：动物实验的时间线

进一步的免疫机制研究发现，双参颗粒可从两方面重塑肿瘤免疫微环境：一方面，它能显著减少脾脏和肿瘤组织中MDSC的数量，下调MDSC表面PD-L1和Gal-9的表达，抑制精氨酸酶-1（Arg-1）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等免疫抑制酶的活性，同时降低IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子的分泌；另一方面，双参颗粒可增加脾脏中CD8+T细胞的比例，提升IL-2、IFN-γ和TNF-α等Th1型细胞因子水平，有效缓解T细胞耗竭状态。体外共培养实验进一步验证了这一机制，经双参颗粒含药血清处理的MDSC，其免疫抑制功能显著减弱，与之共培养的CD8+T细胞凋亡率降低、增殖能力增强，耗竭标志物表达明显下调。
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 图：SSG在体内抑制MDSC的积累和功能

通过网络药理学分析，研究团队筛选出双参颗粒作用于肺腺癌免疫调节的5个核心靶点：IL2、STAT3、HSP90AA1、LGALS3和FGF2，这些靶点显著富集于PI3K-Akt信号通路。分子对接结果显示，双参颗粒的主要活性成分人参皂苷Rg1与LGALS3的结合自由能低至-7.0kcal/mol，具有较强的相互作用。Westernblot实验进一步证实，双参颗粒可显著下调肿瘤组织和MDSC中p-PI3K和p-Akt的蛋白表达水平，表明其通过抑制PI3K-Akt通路发挥免疫调节作用。

小结

该研究首次系统阐明了双参颗粒通过靶向MDSC介导的免疫抑制、缓解T细胞耗竭来增强抗PD-1治疗肺腺癌疗效的分子机制，为中西医结合治疗肺癌提供了坚实的实验依据。不过研究仍存在一定局限性，如未开展全面的安全性评估、未明确各单体成分的具体贡献等。未来需通过患者来源异种移植模型和临床试验进一步验证其疗效与安全性，推动双参颗粒在肺癌免疫治疗中的临床转化应用。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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