Chin Med：清肝健脾方通过调控巨噬细胞乳酸化发挥抗动脉粥样硬化作用
2026年5月27日
背景
动脉粥样硬化（AS）是全球非传染性疾病的首要死因，其核心病理特征为脂质沉积、慢性炎症与免疫失调。现有治疗以降脂药物为主，但术后再狭窄、血栓形成等问题仍未得到有效解决。传统中药清肝健脾方（QGJP）因在脂质代谢紊乱治疗中疗效确切而被广泛应用，但其作用机制与活性成分长期不明，限制了其临床推广。近日，长春中医药大学团队在Chinese Medicine发表研究，系统揭示了QGJP通过抑制巨噬细胞乳酸转运、调控组蛋白H3K18乳酸化来促进修复基因表达，进而发挥抗动脉粥样硬化作用的全新机制。研究团队采用高脂饮食喂养的ApoE⁻/⁻小鼠建立AS模型，将24只模型小鼠随机分为模型组、QGJP高剂量组（3.6g/kg/d）、低剂量组（1.8g/kg/d）和阿托伐他汀阳性对照组（3.0mg/kg/d），另设6只正常小鼠为空白对照，造模12周后连续给药8周。同时构建氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）损伤模型和THP-1巨噬细胞泡沫化模型，结合超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）、分子对接等技术开展机制研究。结果显示，QGJP可显著改善AS小鼠的血脂紊乱，降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇；同时提升心脏射血分数与脑血流量，减轻主动脉内膜增厚，减少斑块内脂质沉积并增加胶原含量，有效稳定易损斑块。在细胞层面，QGJP能抑制ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡与氧化应激，增强内皮细胞迁移能力，下调基质金属蛋白酶（MMP2、MMP9）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，显著减少单核细胞与内皮细胞的黏附。![图片]()
图：QGJP 改善了高脂饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化及脂质堆积深入机制研究发现，巨噬细胞极化失衡是AS进展的关键环节，而代谢重编程则是调控巨噬细胞表型的核心驱动力。QGJP可抑制巨噬细胞中糖酵解关键酶（HK2、PFKFB3、LDHA）的表达，同时上调三羧酸循环关键酶延胡索酸水合酶（FH）的水平，逆转AS状态下巨噬细胞的糖酵解优势表型。更重要的是，QGJP通过抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，下调其下游的单羧酸转运蛋白4（MCT4），减少细胞内乳酸外排，导致乳酸在胞内积累。积累的乳酸作为表观遗传修饰的底物，在p300乙酰转移酶的催化下促进组蛋白H3K18位点的乳酸化修饰，进而激活修复相关基因程序，推动巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎修复的M2型转化。使用HIF-1α激动剂DMOG处理后，QGJP对巨噬细胞极化和乳酸化的调控作用被完全逆转，证实了HIF-1α/MCT4轴是其作用的关键靶点。为明确QGJP的物质基础，研究团队通过UHPLC-HRMS从含药血清中鉴定出47种生物活性成分，主要来源于丹参、黄芪、山楂和车前子等药材。经分子对接筛选与实验验证，丹酚酸A（SAA）、紫草酸（LA）和马先蒿苷B（CAB）是发挥上述作用的核心活性成分，三者均能有效抑制M1巨噬细胞极化，促进H3K18乳酸化和修复基因表达。该研究首次将中药复方的抗AS作用与“代谢重编程-表观遗传调控”轴相联系，不仅阐明了QGJP的分子机制与物质基础，也为动脉粥样硬化的免疫代谢治疗提供了新靶点，为传统中药的现代化研究提供了重要参考。研究同时指出，未来需进一步使用MCT4特异性抑制剂验证靶点特异性，并系统探讨体内不同细胞间的相互作用，以完善这一机制。老中医（微信号：wxid_rszr95aw79ie22）
