背景

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，约40%的糖尿病患者会进展为DKD，也是全球终末期肾病的首要病因。其发病机制复杂，涉及糖脂代谢紊乱、氧化应激和肾纤维化等多个环节，现有治疗手段仍存在局限性。迷迭香作为传统中药，虽被证实具有降糖、降脂和抗氧化等多种药理活性，但其抗DKD的核心活性成分不明，且主要药效物质二萜类化合物极易氧化降解，严重限制了其临床转化应用。
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方法与结果

近期，中国药科大学研究团队在Chin Med杂志上发表了一项研究，首先采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱（UPLC-Q/TOF-MS/MS）技术，全面解析了迷迭香叶95%乙醇提取物的化学组成，共鉴定出38种化合物，包括13种二萜、6种酚酸、12种黄酮和4种三萜。随后通过高糖联合棕榈酸诱导的人肾小管上皮细胞（HK2）DKD模型进行活性筛选，发现富含二萜的组分能最显著降低细胞内甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，同时显著下调肾损伤标志物KIM-1及纤维化关键基因FN、α-SMA、COL1A1的表达，明确了二萜类是迷迭香抗DKD的核心药效物质。

为解决二萜类化合物易氧化降解的难题，研究团队深入阐明了以鼠尾草酸为代表的二萜类降解途径，发现其降解遵循零级动力学规律，且温度越高降解速率越快。基于此，团队创新性开发了以水和乙醇为唯一溶剂的绿色富集工艺，并引入维生素C作为稳定剂，且维生素C可在最终过滤步骤完全去除，不会残留于终产品中。通过单因素实验和正交实验优化，确定了最佳工艺参数：提取阶段采用95%乙醇80℃热回流，料液比1:10，每次提取1小时，共提取3次；纯化阶段先通过超声水洗去除酚酸，再用40%乙醇选择性提取去除三萜。最终获得的总二萜（TD）提取物中二萜总含量达81.80%，其中鼠尾草酸占比59.11%，提取收率为40.12%，且TD在4℃和25℃条件下可稳定保存1个月。
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 图：研究概述 

体内药效研究进一步验证了TD的抗DKD作用。在高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的C57BL/6J小鼠DKD模型中，连续10周给予25mg/kg和50mg/kgTD，可显著改善空腹血糖和胰岛素敏感性，降低24小时尿白蛋白排泄率（UAE）、尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）及血清肌酐、血尿素氮（BUN）水平，同时纠正血脂紊乱，减轻肾小球系膜增生和肾间质纤维化。机制研究表明，TD通过激活核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1（Nrf2/HO-1）信号通路，降低肾组织丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，从而有效缓解肾脏氧化应激损伤。
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 图：迷迭香叶提取物的降解

药代动力学研究显示，TD中主要成分鼠尾草酸、鼠尾草酚和12-甲氧基鼠尾草酸的口服生物利用度分别为43.2%、24.4%和91.8%，且存在肠肝循环特征。急性毒性实验证实TD安全性良好，其半数致死量（LD50）为3.721g/kg，未观察到不良反应的剂量（NOAEL）达1.20g/kg，远高于临床有效剂量。


小结

该研究不仅建立了高效、绿色、稳定的迷迭香总二萜富集方法，解决了天然活性成分易降解的共性技术难题，还系统阐明了其抗DKD的药效和作用机制，为开发基于迷迭香的糖尿病肾病天然治疗药物提供了坚实的科学依据，也为其他易降解天然产物的开发利用提供了可借鉴的技术范式。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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