背景

溃疡性结肠炎（UC）是一种以结肠黏膜非特异性炎症为特征的慢性炎症性肠病，临床表现为腹痛、黏液脓血便等，现有治疗手段如5-氨基水杨酸、糖皮质激素及生物制剂等疗效有限且副作用明显，亟需开发更安全有效的治疗策略。中药复方芩连愈疡汤（QYD）是在经典方剂葛根芩连汤基础上优化而来的复方制剂，理论上更适合UC的治疗，但其作用机制尚不明确。本研究基于多组学技术，探讨了QYD治疗UC的作用机制。
图：论文首页

方法与结果

研究采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC小鼠模型，评估QYD的治疗效果。结果显示，QYD能显著缓解UC小鼠的体重下降、腹泻、便血等症状，降低疾病活动指数（DAI）评分，并抑制结肠组织中的炎症反应与肠道屏障损伤。高剂量QYD（12.59 g/kg）在改善结肠缩短、恢复黏膜结构、下调促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β等）及上调紧密连接蛋白ZO-1和Occludin方面均表现出与阳性对照药物5-氨基水杨酸相当的效果。

为进一步揭示QYD的作用机制，研究整合了16S rRNA测序与非靶向代谢组学分析。结果显示，QYD可重塑UC小鼠肠道菌群结构，显著提高Dorea菌属的丰度，特别是Dorea longicatena这一菌种。LEfSe分析进一步确认Dorea为QYD干预后显著富集的菌属，且其丰度与DAI评分呈显著负相关。为验证D. longicatena的功能，研究分别给予UC小鼠活菌与灭活菌干预，结果表明仅活菌能显著缓解结肠炎症状，恢复体重、降低DAI评分、抑制促炎因子表达并修复肠道屏障，提示D. longicatena是QYD发挥疗效的关键肠道菌。
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图：研究概述

代谢组学分析发现，QYD能显著调节UC小鼠血清代谢谱，其中酪氨酸（tyrosine）为受调控最显著的核心代谢物之一。相关性分析显示，酪氨酸水平与D. longicatena丰度密切相关。进一步研究发现，D. longicatena虽在体外不直接合成酪氨酸，但在体内可显著提高结肠内容物与结肠组织中的酪氨酸水平，提示其可能通过调控宿主代谢途径间接影响酪氨酸含量。外源性酪氨酸补充实验也证实，酪氨酸可有效缓解UC小鼠的体重下降、结肠缩短、DAI升高及组织损伤，并抑制促炎因子表达，恢复紧密连接蛋白水平，表现出与QYD一致的保护作用。

为深入阐明酪氨酸的作用机制，研究采用定量蛋白质组学对结肠组织进行分析。结果显示，酪氨酸通过调控多条信号通路发挥抗UC作用：在炎症与免疫方面，下调S100A9、Alox5ap、STING1、GBP2/5等关键蛋白表达，抑制炎症细胞迁移、吞噬及炎症因子释放；在血管功能方面，抑制LRG1、PECAM-1、C5aR1等促血管生成与重构相关蛋白，减少血管内皮细胞迁移与增殖；此外，酪氨酸还上调与线粒体翻译、脂肪酸代谢相关的蛋白表达，促进能量代谢稳态恢复。这些生物学过程共同构成了酪氨酸在UC中的保护机制。

小结

综上所述，本研究通过多组学整合分析，首次系统揭示了QYD治疗UC的“菌群-代谢物-宿主”调控轴：QYD通过富集肠道共生菌D. longicatena，提升酪氨酸水平，进而抑制炎症与免疫反应、修复肠道屏障、调节血管功能与代谢稳态，发挥治疗作用。该研究不仅为QYD的临床应用提供了科学依据，也为UC的诊疗提供了新的潜在靶点与策略。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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