代谢相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球高发的慢性肝病，从单纯脂肪肝进展为肝炎、纤维化，甚至肝硬化，临床长期缺乏安全高效的干预方案。

传统中医经典方剂泽泻汤出自《金匮要略》，由泽泻、白术按 5:2 配伍，核心功效是健脾、利水、化痰、泄浊，与现代医学中脂质代谢紊乱、肝脏慢性炎症的病理机制高度契合，近年来被证实对 MASH 具有良好治疗潜力。泽泻汤已经实际应用了很多年，但以前的研究习惯盯着某个“活性单体”看，忽略了煎煮这个动作本身可能带来的物理变化。也许在沸腾的药汤里，除了化学成分的溶出，还可能发生着更奇妙的事情——分子们自己“手拉手”组装成了全新的功能粒子？

近日，一篇发表在 Carbohydrate Polymers 上的研究揭示了惊人真相：泽泻汤在加热煎煮时，泽泻的三萜类成分（alisol A、alisol B、23-acetyl-alisol B）与白术的菊粉型果聚糖会发生热驱动自组装，形成约1微米的超分子颗粒（HMPs）。这些颗粒不仅显著提高了三萜类成分的口服生物利用度，更在MASH小鼠模型中展现出远超物理混合物的治疗效力。今天，咱们就来聊聊这篇有意思的研究。
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论文首图

泽泻汤中微粒的制备及多尺度表征
研究团队首先做了个简单的对比：把泽泻和白术分别水煎，然后混合，得到物理混合物（PMix）；另一组则先将两味药分别煎煮，再将两种药液混合后继续加热30分钟，得到加热混合物（HMix）。肉眼就能看出区别：PMix清亮，而HMix明显浑浊（图1b）。用激光笔照射，HMix的丁达尔效应显著强于PMix（图1c），提示加热后生成了大量胶体粒子。

为了搞清楚这些粒子到底是什么，研究者采用梯度离心法分离了不同组分：PMix低速离心得到PMixS-1，高速离心得到PMixS-2；HMix低速离心得到HMPs，高速离心得到HNPs（图1a）。扫描电镜下，PMixS-1呈现不规则长条状沉积物，而HMPs则是直径约1000 nm的规整球形颗粒（图1d）。动态光散射也证实：PMix中主要有100 nm和500 nm两种粒子，而HMix中则以200 nm和1000 nm为主，且大颗粒占优（图1e）。HMPs的PDI低至0.10，近乎单分散状态，说明加热促使粒子生长得更加均一规整。更关键的是，Zeta电位测定显示HMPs的表面电位为-19.97 mV，显著负于其他组分（图1h），这意味着粒子间静电排斥更强，稳定性更好。加热不仅造出了粒子，还造出了更稳定的粒子。
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图1 

HMPs和HNPs中小分子成分的鉴定
那么，这些粒子里面到底装了什么东西？

研究团队用UHPLC-Q-Orbitrap-HRMS对HMPs和HNPs进行分析，发现泽泻汤中常见的三萜类成分——alisol A（AA）、alisol B（AB）和23-acetyl-alisol B（23-AB）——在HMPs中有强烈的色谱和质谱信号，但在去除了粒子的HMix上清液中完全检测不到（图2a-b）。这意味着，这些三萜成分几乎全部被“打包”进了HMPs里。有趣的是，HPLC定量显示，加热前后泽泻汤中AA、AB、23-AB的总含量并没有变化（图2g）。所以，加热并没有破坏或生成新的三萜，而是改变了它们的存在形式——从游离状态变成了颗粒包裹状态。这就像把散落的珍珠串成了项链，物质没变，结构和功能却大不相同。
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图2 

MPs-P的单糖组成
既然HMPs里有三萜，那肯定还有另一部分——多糖。研究团队用超声辅助提取法从HMPs中分离出了多糖组分，命名为MPs-P。高效阴离子交换色谱（HPAEC）分析结果显示，MPs-P由93.6%的果糖和6.4%的葡萄糖组成（图3e）。这是一个非常纯粹的果聚糖，提示它很可能来自白术（因为白术富含菊粉型果聚糖，而泽泻的多糖以阿拉伯半乳聚糖为主）。红外光谱中，936 cm⁻¹和820 cm⁻¹的吸收峰是β-D-呋喃果糖的特征峰，且1740 cm⁻¹处没有峰，说明这是一个中性多糖，不含糖醛酸（图3d）。
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图3

核磁共振分析
为了搞清楚MPs-P的具体结构，研究者做了全套核磁共振（¹H、¹³C、COSY、HSQC、HMBC）。在¹³C NMR的端基碳区，δ 93.7 ppm对应α-D-Glcp的C-1，而δ 104.4、104.8、104.2 ppm对应三种不同连接方式的β-D-呋喃果糖的C-2（图3g）。HSQC谱中，δ 5.43/93.7的相关峰确认了葡萄糖残基的存在（图3i）。HMBC谱给出了关键连接信息：δ 5.43（葡萄糖H-1）与δ 104.4（果糖C-2）的相关峰，证明葡萄糖以1→2键连接在果糖上；果糖残基之间则通过2→1键连接（图3i）。综合所有数据，MPs-P被鉴定为一个菊粉型果聚糖（图3j）：以α-D-葡萄糖结尾，主链由β-D-呋喃果糖通过2→1键连接而成，部分残基在C-6位有分支。这个结构与文献报道的白术多糖完全一致，确认了MPs-P来自白术。

HMPs的形成增强了AA和AB的体内吸收
粒子造出来了，三萜也装进去了，那口服之后效果如何？研究团队在大鼠中进行了药代动力学实验，分别灌胃PMix、HMix、HMPs、HNPs和去除粒子的HMix上清液。结果令人振奋：HNPs和上清液组根本检测不到AA和AB的血药浓度，说明这两组几乎不贡献三萜的吸收。而HMPs组的表现最为亮眼：AA的Cmax达到19.91 ng/mL，AUC₀₋ₗₐₛₜ达到42.06 ng/mL·h；AB的Cmax达到26.90 ng/mL，AUC₀₋ₗₐₛₜ达到52.82 ng/mL·h（图4a-b，表2）。与PMix相比，HMix组的AA和AB生物利用度也显著提高，但HMPs组的数值更高。这说明，正是加热形成的HMPs颗粒，充当了天然的纳米递送系统，将疏水的三萜分子“护送”过了肠道屏障，大大提高了吸收效率。这背后可能有几个原因：亲水的多糖外壳改善了疏水三萜的溶解性；微米级的颗粒可能通过肠道淋巴途径吸收，绕过肝脏首过效应；多糖本身可能与肠上皮细胞或肠道菌群相互作用，进一步促进吸收。
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图4

加热增强了泽泻汤在MASH小鼠中缓解肝损伤和脂质沉积的疗效
药代动力学漂亮，疗效呢？研究者建立了经典的MCD饮食诱导MASH小鼠模型。经过5周MCD喂养，小鼠血清ALT、AST飙升，肝脏TC、TG堆积如山，HDL-C暴跌，成功造模（图5a-e）。然后，各组分别给予PMix、HMix、低剂量HMPs（32.8 mg/kg）、高剂量HMPs（65.6 mg/kg）和阳性对照奥贝胆酸（OCA），治疗3周。结果非常清楚：HMix组在各个指标上都显著优于PMix组。血清AST：HMix组239 U/L vs PMix组375.5 U/L（p<0.05）；肝脏TG：HMix组21.89 μmol/g vs PMix组40.02 μmol/g（p<0.001）；肝脏TC：HMix组3.6 μmol/g vs PMix组4.65 μmol/g（p<0.001）；HDL-C：HMix组1.11 mmol/L vs PMix组0.69 mmol/L（p<0.01）（图5c-e,h-i）。

HE染色和油红O染色也印证了生化结果：MCD组肝细胞广泛脂肪变性、气球样变和炎症浸润，而HMix组和HMPs组这些病理改变明显减轻（图5f-g）。半定量分析显示，HMix组的油红O阳性面积仅为10.2%，而PMix组高达17.91%（p<0.05）（图5k）。更关键的是，HMPs呈剂量依赖性疗效：高剂量组在AST、肝脏TG、肝脏TC和油红O阳性面积上均显著优于低剂量组（图5c,h,i,k）。这说明，HMPs本身就是这个复方中抗MASH的关键活性组分，而不是加热带来的某个“副产品”。
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图5

自组装模拟
为了证实HMPs确实是由三萜和多糖自发组装而成，研究团队做了体外重组实验。将纯化的MPs-P分别与AA、AB、23-AB混合，一部分室温搅拌（未加热），另一部分加热至95℃并保持30分钟。扫描电镜和透射电镜显示：未加热的混合物呈现不规则的、无定形的聚集体，毫无章法；而加热后的混合物，全都变成了规整的球形颗粒，与从泽泻汤中直接分离的HMPs如出一辙（图6a-b）。有意思的是，AA+MPs-P在未加热时反而形成了更大的聚集体（约3.8 μm），加热后缩小到约1 μm；而AB和23-AB则是加热后从小聚集体“长”成了大球（图6c）。研究者推测，AA多了一个羟基，室温下就能与果聚糖形成氢键网络，但那是松散不稳定的；加热后这些亚稳态结构解体，重组为更致密紧凑的球形。而AB和23-AB更疏水，室温下分散成小团，热能让它们有足够的能量去与多糖发生疏水相互作用，组装成更大的球形。不管过程如何，三种组合加热后都生成了直径约1 μm的球形颗粒，完美复现了真实煎煮过程。
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图6

自组装行为的分子动力学模拟
实验做完了，理论还得跟上。研究者用GROMACS软件进行了分子动力学模拟，在原子尺度上观察组装过程。模拟一开始，三萜分子和多糖链随机分散在水盒子里。随着时间推移，三萜分子逐渐向多糖链靠拢，到90纳秒时，三者都形成了由三萜和多糖共同组成的稳定团簇（图7a,b,e,f,i,j）。关键来了：所有系统的非极性溶剂可及表面积（SASA）都在逐渐下降（图7c,g,k），说明疏水相互作用是组装的主要驱动力。同时，三萜与果聚糖之间的氢键数量随时间增加（图7d,h,l），说明氢键也在稳定组装结构中扮演重要角色。这个计算结果与之前的UV吸收实验完美吻合：在0.2% SDS（破坏疏水作用）中HMPs的UV吸收增强，在1 mol/L NaCl（破坏氢键）中吸收减弱（图1i-j）。疏水作用和氢键，一主一辅，共同驱动了三萜与果聚糖的热诱导自组装。
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图7

小结
这篇文章告诉我们：中药复方的水煎煮，绝不仅仅是一个“提取”过程，更是一个“创造”过程。研究者发现，泽泻汤中的白术菊粉型果聚糖和泽泻三萜类成分，在加热条件下会自发组装成约1微米的超分子颗粒HMPs。这些颗粒由多糖作为骨架、三萜作为被包裹的“货物”，通过疏水作用和氢键稳定存在。HMPs显著提高了三萜的口服生物利用度，并在MASH小鼠模型中展现出远超物理混合物的疗效——降低转氨酶、减少肝脏脂质沉积、改善血脂紊乱。这项研究首次直接证明：内源性多糖在中药复方煎煮中主动参与了功能性超分子复合物的形成。这为理解中药复方的“物质基础”提供了一个全新范式——复方的整体疗效，不仅来自化学成分的加和，更来自成分间通过非共价相互作用形成的全新超分子结构。



参考文献：Senjie Chen, Yongbin Xu, Dewen Liu, Lijuan Xie, Chenyang Zhou, Bolin Wu, Lingyan Zhu, Guosheng Fu, Siqi Gao, Wei Liu, Caihua Sun, Luping Qin, Jianjun Wu,Thermally driven self-assembly of triterpenoid-fructan supramolecular particles contributes significantly to the efficacy of Zexie Tang against MASH,Carbohydrate Polymers,Volume 386,2026,125450,ISSN 0144-8617,https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2026.125450.


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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