引言
在癌症治疗中，免疫治疗与抗血管生成治疗之间的协同作用已得到临床前和临床研究的验证，这为开发抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体奠定了基础。在HARMONi-2试验中，依沃西单抗（Ivonescimab）首次显示出优于帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的疗效，这一里程碑事件可能开启双特异性抗体取代抗PD-1单克隆抗体的免疫治疗新时代。
目前，数十种具有不同分子结构的抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体已进入临床阶段，但仅有依沃西单抗完成了多项III期临床试验的验证并获得了在中国上市批准。越来越多的临床证据表明，在免疫治疗敏感的肿瘤（如肺癌）中，双特异性抗体已显示出优于单克隆抗体的疗效。即使在传统上对免疫治疗不敏感的肿瘤（如结直肠癌和胰腺癌）中，双特异性抗体在保持良好安全性的同时，也展现出令人鼓舞的治疗效果。
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一、开发抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体的理论基础
血管生成与免疫调节之间存在密切的相互作用。血管生成因子可以抑制免疫效应细胞并促进免疫抑制细胞的生成，抑制树突状细胞的成熟并促进调节性T细胞的形成，促进髓源性抑制细胞的招募，并增强巨噬细胞的促肿瘤效应。VEGF诱导的异常肿瘤血管系统会加剧低氧微环境，从而加剧免疫抑制。反过来，免疫抑制细胞又会促进肿瘤血管生成，形成一个破坏免疫激活的恶性循环。抗血管生成药物通过诱导血管正常化并将免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫支持的微环境，使免疫细胞能够更多地浸润和更大程度地活化。同时，肿瘤微环境中活化的免疫细胞可以分泌干扰素-γ以促进血管重塑，从而完成这一循环。
临床试验数据也支持免疫治疗与抗血管生成治疗之间潜在的协同作用。早在2017年，IMpower 150研究的初步结果即被报道。这项多中心、开放标签、随机对照的III期研究表明，与贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合化疗相比，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）和化疗显著改善了转移性非鳞状NSCLC患者的PFS（中位PFS：8.3 vs. 6.8个月；HR 0.62）和OS（中位OS：19.2 vs. 14.7个月；HR 0.78）。基于这项研究，FDA于2018年12月批准了贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗作为转移性非鳞状NSCLC的一线治疗方案。
然而，将独立的抗PD-(L)1药物和抗血管生成药物联合使用可能会增加毒性。LEAP-007研究因发现仑伐替尼（Lenvatinib）联合帕博利珠单抗组治疗相关不良事件发生率较高且无OS获益而被终止。在其他针对多种恶性肿瘤的帕博利珠单抗联合仑伐替尼研究中，≥3级不良事件的发生率范围为67%至89%。此外，贝伐珠单抗因一项针对晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的随机II期试验中的安全性问题，禁用于鳞状NSCLC患者。因此，寻找一种能在结合抗PD-1药物和抗血管生成疗法治疗益处的同时，减轻相关不良事件的方案或药物，似乎是一个合理的研究方向。
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一些证据突显了双特异性抗体与传统的两种药物联合治疗之间的差异。
从机制上看，两种药物的联合治疗依赖于每种成分的独立作用，即每种药物分别与其各自的靶点结合并发挥效应，其潜在加性或协同效应由并行的通路抑制驱动。然而，这种方法受到两种药物不同药代动力学的制约，可能导致随时间变化的不一致的靶点结合以及单药的非靶向相互作用。相比之下，双特异性抗体能够在PD-1和VEGF均高度富集的肿瘤微环境中实现空间协调的双靶向作用，从而确保同时阻断PD-1和中和VEGF。对于依沃西单抗而言，这两个靶点在结合活性上表现出相互协同性：在VEGF存在时，其与PD-1的结合亲合力增加约18倍；而PD-1的结合又将其对VEGF的亲合力提升超过4倍。这种双向增强作用不仅加强了通路阻断的效力，还促进了分子在肿瘤部位的优先积累，这些独特特征与其四价分子架构密切相关。
双特异性抗体的临床效已在临床试验中得到证实。在依沃西单抗单药治疗既往未经治的晚期NSCLC的HARMONi-2研究中，中位PFS相比帕博利珠单抗单药治疗翻了一倍。此外，安全性优势至关重要。在依沃西单抗单药以及依沃西单抗联合化疗的研究中，≥3级出血事件的发生率非常低（2%），且在鳞状和非鳞状NSCLC中相似。
尽管尚无头对头研究直接比较双特异性抗体与两种药物联合治疗的疗效和安全性，但不断积累的证据强调，双特异性抗体不仅仅是两种药物联合治疗的“替代品”，而是截然不同的治疗模式。其整合性的双靶向机制、空间精准的增强效以及更良好的安全性特征，使其成为传统联合治疗的一种有前景的替代选择。
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依沃西单抗的首个人体研究于2019年启动。越来越多的临床研究证明了依沃西单抗在多种癌症类型中的疗效和良好的安全性。
HARMONi-A是依沃西单抗的首个III期研究，首次证明了在接受表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后出现疾病进展的EGFR突变NSCLC患者的二线治疗方案中，与标准化疗相比，依沃西单抗联合化疗能够显著延长PFS（中位7.1 vs. 4.8个月；HR 0.46）和OS（中位16.8 vs. 14.1个月；HR 0.74）。同样，全球性的HARMONi研究也证实，在该患者群体中，依沃西单抗联合化疗显著改善了PFS（中位7.1 vs. 5.5个月；HR 0.72）。事后分析显示，延长随访时间后，OS的HR为0.78。这些结果表明依沃西单抗在亚洲患者和非亚洲患者中均具有一致的疗效。
HARMONi-2研究首次证明，在晚期NSCLC中，无论PD-L1表达水平如何，抗PD-1/VEGF双特异性抗体均优于抗PD-1单克隆抗体（中位PFS：17.1 vs. 13.3个月；HR 0.51）。这是癌症免疫治疗中的一个关键里程碑，由此提出了一个假设，即依沃西单抗可能成为当前癌症治疗中使用的PD-(L)1抑制剂的替代方案。此外，在晚期鳞状NSCLC中，HARMONi-6研究表明，依沃西单抗联合化疗的PFS优于替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合化疗（中位10.2 vs. 7.1个月；HR 0.65）。这项研究首次证明抗VEGF治疗在晚期鳞状NSCLC患者中有效且安全，其结果有望重塑这一具有挑战性的NSCLC组织学亚型的治疗格局。
在肺癌之外，依沃西单抗的治疗潜力正在其他免疫治疗敏感的肿瘤类型（包括胆道癌和头颈部鳞状细胞癌）中通过比较其与标准治疗的III期临床试验进行探索。此外，在治疗选择有限且对免疫治疗天然耐药的恶性肿瘤中，包括结直肠癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌，也已启动了多项III期临床试验。
继依沃西单抗之后，越来越多的靶向PD-1和VEGF的分子被开发出来。例如，PM8002在NSCLC、ES-SCLC、TNBC和GC中显示出有前景的II期疗效，并正在推进至III期；SSGJ-707则专注于1L NSCLC和1L mCRC的III期试验。然而，这些药物在临床成熟度上存在差异。
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抗PD-(L)1/VEGF双特异性抗体在分子架构上表现出相当大的多样性。
依沃西单抗代表了对称的四价PD-1/VEGF-A IgG1-scFv格式，其中抗PD-1单链可变片段融合到一个抗VEGF IgG骨架的C端。这种设计使得VEGF二聚体介导的“链式”连接成为可能，从而导致强烈的相互协同作用。此外，依沃西单抗引入了Fc沉默突变，消除了FcγRI/IIIa结合，从而在体外显著降低了效应器功能（ADCC/ADCP），这与其在非人灵长类动物和人类中观察到的良好安全性特征相符。
SSGJ-707也是一种基于CLF2平台的四价抗体，据报道其在VEGF存在条件下，与PD-1的结合亲和力比依沃西单抗提高了10倍。RC148是另一种具有类似协同结合特性的PD-1/VEGF四价双特异性抗体。LM-299则采用不同的分子设计，由一个抗VEGF抗体连接两个C末端单域抗PD-1抗体组成。PM8002/BNT327和CVL006是PD-L1/VEGF-A双特异性抗体，将抗PD-L1 VHH结构域融合至抗VEGF-A IgG1骨架。此外，HB0025和IMM2510是抗PD-L1/VEGF双特异性抗体融合蛋白。JS207是一种四价IgG-VHH格式的重组人源化抗PD-1和VEGF-A双特异性抗体。
DR30206则独树一帜，是一种三特异性融合蛋白，建立在贝伐珠单抗骨架上，N端具有抗PD-L1 VHH结构域，C端具有TGF-βRII胞外结构域，同时靶向三种免疫抑制通路。
这些结构差异可能会潜在影响治疗疗效和安全性特征，包括脱靶毒性和免疫相关不良事件的风险。因此，这些结构差异的临床意义值得在设计良好的临床试验中进行进一步评估。
参考文献：
Ivonescimab and other anti-programmed death-1/ligand 1 (PD-(L)1)/vascular endothelial growth factor (VEGF) bispecific antibodies: progress and prospects in cancer therapy.
Antib Ther. 2026 Apr 15;9(2):191-200
