ADC在非小细胞肺癌治疗中的未来

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二、NSCLC下一代ADC的创新：新靶点

近期的发展不仅关注肿瘤抗原表达，还关注与肿瘤侵袭性、耐药性和TME相关的关键通路。AXL、ALCAM（CD166）、整合素β6和c-MET代表了一类与上皮-间充质转化（EMT）、侵袭和治疗耐药相关的靶点。转铁蛋白受体1（TfR1）和叶酸受体-α（FRA）调节肿瘤代谢通路，如叶酸摄取和PI3K/Akt/HIF-1信号传导，而B7-H3和组织因子（TF）参与免疫逃逸和血管生成。最终，蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）调节Wnt信号传导和细胞分化，影响肿瘤侵袭性和转移。

 c-MET

在这些靶点中，c-MET ADC进展最为迅速。c-MET在NSCLC中通过过表达（约25-39%）、外显子14跳跃（2-4%）或扩增（5%）而失调，后者与EGFR突变疾病的耐药性有关。Teliso-V由一种抗MET抗体与MMAE偶联而成。在LUMINOSITY试验中，一项包括EGFR野生型c-MET过表达NSCLC患者的II期研究，Teliso-V在IHC高表达肿瘤中显示ORR为28.6%至34.6%，PFS为5.7个月。神经病变和外周水肿是主要不良事件。其于2025年5月获得FDA加速批准，突显了在肺癌中生物标志物驱动的ADC的可行性；与此同时，比较Teliso-V与多西他赛的III期试验（NCT04928846）正在进行中。此外，新的靶向MET的ADC目前正在I期临床研究中测试。

靶向其他新兴抗原的ADC也已得到研究，包括PTK7、B7-H3、整合素β6、TfR1、AXL、FOLR1、CEACAM5、NaPI2b、TF、LY6E、ROR2、ALCAM、5T4和LYPD3。一些临床项目因疗效有限或安全性问题而终止，例如enapotamab vedotin或lifastuzumab vedotin。而另一些则显示出显著的临床潜力。

PTK7

PTK7是一种在预后不良的NSCLC中富集的假激酶。Cofetuzumab-pelidotin（Cofe-P）由一种抗PTK7抗体与微管抑制剂偶联而成。在一项Ib期试验中，Cho等人纳入了65名表达PTK7的NSCLC患者，报告ORR为18%，中位PFS为5.5个月。

B7-H3

B7-H3是一种促进免疫逃逸和肿瘤进展的跨膜糖蛋白。MCG018，一种靶向B7-H3的ADC，在晚期实体瘤中进行了测试，显示出中度的安全性和疗效，特别是在转移性去势抵抗性前列腺癌中。最近，Ifinatamab-deruxtecan（DS-7300）在晚期实体瘤中显示出有趣的临床活性。一项I/II期研究报告了4名（31%）鳞状NSCLC患者中的ORR。一项包括183名广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的II期研究报告了48.2%的显著缓解率和4.9个月的中位PFS。

整合素β6

另一个有趣的靶点是整合素β6，一种参与肿瘤侵袭性的细胞表面受体。Sigvotatug-vedotin（SV）联合帕博利珠单抗在最近的一项I期研究中显示出57%（7名患者中的4名）的ORR。基于这些初步结果，一项III期研究目前正在比较该药物与帕博利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC患者中的疗效。

AXL

AXL是一种在多种实体瘤类型中表达的细胞表面受体酪氨酸激酶。AXL表达增加与肿瘤对化疗、PD-1抑制剂、分子靶向治疗和放疗的耐药性相关。Mecbotamab-vedotin（BA3011）是一种抗AXL ADC。BA3011单药或联合纳武利尤单抗显示出28%的ORR。对于enapotamab vedotin，最初在8个AXL选择的肉瘤PDX模型中的5个中显示出有意义的活性，但其效果与AXL表达无关，随后的发现表明该反应可能受额外的下游决定因素（如肿瘤对MMAE载荷的敏感性）的影响。这些发现指出了生物标志物和ADC设计上的局限性，在靶点选择与载荷有效性之间造成了工程学不匹配。在一项I/II期研究中，临床活性同样未与AXL表达明确相关，进一步支持了诸如内化和/或细胞毒性载荷的细胞内释放等限制疗效的因素，以及载荷耐药机制，并提示增加载荷与抗体的比率可能潜在地减轻这些机制并提高疗效，特别是在NSCLC患者中，因为游离的MMAE可以产生旁观者毒性。因此，关键的工程问题不仅仅是患者选择，还有载荷设计，后者容易受到异质性递送和耐药性的影响。

CEACAM5

Tusamitamab-ravtansine（TUSA）是一种靶向表达CEACAM5细胞的ADC。在一项包含64名高表达和28名中度CEACAM5表达的非鳞状NSCLC患者的Ib期研究中，确认的部分缓解（PR）率在高表达和中度表达者中分别为20%和7%。有趣的是，最常见的3级治疗相关不良事件是角膜病变。然而，Besse等人发现tusamitamab-ravtansine与多西他赛相比，中位OS无差异（12.8个月 vs 11.5个月）。一项对长期治疗暴露患者的探索性分析显示，对TUSA的应答不能通过IHC评估的CEACAM5表达来预测。

组织因子

最后，TF，也称为促凝血酶原激酶或因子III，是一种在多种类型癌症中过表达的跨膜糖蛋白。Tisotumab-vedotin是一种靶向TF的ADC，基于innovaTV 301试验的结果，已获FDA批准用于治疗复发性或转移性宫颈癌。在晚期或转移性实体瘤患者中进行的I/II期试验报告，15名NSCLC患者中有2名（13%）获得ORR。

ADC的格局正在超越表达细胞上的传统靶点。ADC的一个有趣发展是利用免疫刺激性载荷靶向免疫调节通路，创建所谓的免疫刺激性抗体偶联物（ISAC）。因此，ADC可以触发细胞毒性和免疫激活。

在肿瘤和髓系细胞中激活干扰素基因刺激因子（STING）可以触发先天免疫和I型干扰素（IFN）产生，从而增强“冷”肿瘤的免疫原性，并促进免疫记忆和旁观者杀伤。免疫靶点的另一个例子是Toll样受体（TLR）。激活TLR可以刺激浆细胞样树突状细胞和其他免疫细胞，诱导I型干扰素通路和促炎细胞因子的产生，最终在免疫学沉默的肿瘤中激活免疫反应，并与ADC诱导的细胞死亡产生协同作用。

一种HER2导向的STING激动剂ADC（XMT-2056）的临床前数据显示，在HER2高表达和低表达的各种肿瘤模型中均观察到肿瘤消退。重要的是，XMT-2056的性能优于游离的STING激动剂，实现了更大的抗肿瘤活性，同时引起更少的全身性炎症。其机制允许免疫介导的HER2阴性肿瘤细胞杀伤，突显了其克服HER2异质性表达的潜力。XMT-2056的另一个独特特征是，其抗体成分不干扰曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的结合。因此，与T-DXd联合使用时观察到类似的益处。此外，将XMT-2056与抗PD-1治疗配对促进了免疫记忆的发展，支持其在联合策略中的理论基础。类似地，BDC-1001，一种由曲妥珠单抗生物类似物通过不可裂解连接子与TLR7/8激动剂偶联而成的ISAC，在既往重度治疗的HER2表达实体瘤中作为单药治疗和与纳武利尤单抗联合使用时，显示出持久的疾病控制和可接受的安全性。

ADC技术的一个有趣扩展是可能与PROTACs偶联。PROTACs可以通过E3连接酶诱导致癌细胞内蛋白的选择性降解，代表了一种克服非突变性靶点抑制耐药性和解决潜在不可成药致癌蛋白的创新方法。一项CFT1946在难治性BRAF-V600突变实体瘤中的I/II期研究初步结果发现，应答率为4%，14名可评估患者中有7名（50%）病情稳定。

NSCLC中的联合研究正在迅速扩展。在首次尝试中，Teliso-V与厄洛替尼联合在一项Ib期研究中显示出32.1%的应答率，用于EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变NSCLC患者。随后，与奥希替尼联合用于既往奥希替尼治疗失败后的c-MET过表达晚期NSCLC患者，应答率超过50%。这种增加的疗效在生物学上是合理的，因为MET扩增和过表达是EGFR TKI获得性耐药的已知机制，通过靶向c-MET的ADC提供了一种克服EGFR TKI耐药性的策略。

将ADC与ICIs相结合的联合策略有强有力的理论基础：ADC可以从被杀死的细胞中诱导损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，导致树突状细胞激活和抗原呈递，并随后参与T细胞，最终增强对ICIs的反应性。确实，II期EVOKE-2试验报告了SG联合帕博利珠单抗令人鼓舞的应答率，支持了正在进行的PD-L1高表达NSCLC中的III期EVOKE-3研究（NCT05609968）。类似地，OptiTROP-Lung01试验展示了SKB264（一种新型TROP2导向ADC）联合PD-1抑制剂在PD-L1高表达和鳞状肿瘤中的有希望的活性，确证性III期试验（NCT06448312）正在进行中。

此外，双特异性和/或双载荷ADC正在涌现，以应对耐药性并支持多机制策略，特别是在如EGFR突变NSCLC等定义的亚群中。在这些患者中，获得性耐药通常涉及旁路通路激活，包括MET扩增和HER3信号传导，为细胞毒性载荷提供了潜在靶点。Izalontamab-brengitecan（BL-B01D1）是一种双特异性ADC，靶向EGFR和HER3，带有拓扑异构酶I抑制剂载荷。在重度预处理的NSCLC患者中的早期结果令人鼓舞，EGFR突变NSCLC的ORR为63%，EGFR野生型为44%。同一种双特异性ADC与MMAE载荷偶联（SI-B001）在ICI联合化疗后进展的EGFR/ALK野生型NSCLC患者中进行的I/II期研究显示，ORR有希望。此外，与多西他赛联合的ORR达到31.3%，在无AGA的患者中高达50%，疾病控制率高达77%。最近，BL-B01D1与每日奥希替尼联合实现了95%的令人印象深刻的ORR，其中有两个部分缓解待确认。继双特异性和免疫调节ADC铺就的道路之后，DB-1419代表了第一个靶向B7-H3和PD-L1的ADC。该药物在肺癌细胞系中显示出有效的杀伤作用，并具有有利的药代动力学特征。一项首次人体试验目前正在进行中（NCT06554795）。

双载荷ADC通过结合两种具有不同作用机制的细胞毒性药物来发挥作用，利用其克服载荷耐药性的潜力。AZD9592是一种双特异性抗体ADC，靶向EGFR和cMET，与拓扑异构酶I抑制剂和烷化剂偶联。该化合物在伴有或不伴有AGA的腺癌和鳞状NSCLC中已显示出有希望的疗效和安全性。一项首次人体研究正在进行中。双载荷双特异性ADC的另一个例子是BIO-201。该ADC靶向HER2和TROP2，并显示出显著的抗肿瘤活性。BIO-201在体内和体外，在表达HER2或TROP2或两者均表达的癌症中均表现出显著的细胞毒性作用。

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