T细胞免疫疗法的心脏毒性

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一、T细胞免疫疗法

基于T细胞的癌症疗法的发展建立在T细胞免疫学的基础原理之上。在对突变细胞的天然免疫应答中，表位特异性TCR识别主要组织相容性复合体（MHC，在人类中称为人类白细胞抗原HLA）上呈递的突变或异常表达蛋白。这些肿瘤相关抗原包括肿瘤特异性表位和恶性肿瘤广泛表位。当TCR与相应的同源抗原结合时，T细胞经历克隆扩增和激活，导致细胞因子释放，这一步骤在心脏毒性的发展中至关重要。最终，这些克隆扩增的T细胞识别肿瘤细胞表面或MHC I类分子上呈递的相同肿瘤相关抗原，释放颗粒酶和穿孔素，引起靶向细胞死亡。

CAR-T细胞

CAR-T疗法利用细胞和基因工程放大T细胞介导的癌细胞杀伤能力。简而言之，从患者体内抽取循环T细胞，进行恶性肿瘤特异性CAR的基因转移，然后通过“过继转移”过程回输到患者体内。涉及慢病毒载体或含mRNA纳米颗粒的前沿技术未来可能使这一基因转移过程在患者体内完成，从而避免体外制备和回输的需要。进入体内后，CAR-T细胞植入、增殖并靶向特定的肿瘤相关抗原，导致癌细胞死亡。CAR-T细胞在体外和体内的大量扩增及其对癌症特异性肿瘤相关抗原的有效靶向，是相对于携带多样化TCR库且被编程为避免自身反应性从而有效抑制抗肿瘤反应的天然免疫系统的明显优势。

T细胞衔接器

T细胞衔接器是利用连接子将两种抗体的抗原结合域——一种针对T细胞蛋白（最常见的是CD3），另一种针对肿瘤细胞抗原（如CD19）——结合起来的工程化分子。因此，双特异性抗体将靶肿瘤细胞和天然T细胞拉近，以促进肿瘤细胞的杀伤。

T细胞受体工程化T细胞

TCR-T细胞使用转基因TCR靶向特定抗原，而CAR-T细胞则利用单克隆抗体的抗原识别能力。因此，TCR-T细胞通过MHC限制性抗原识别识别靶肽。这一差异意味着TCR-T细胞可以检测在MHC上加工和呈递的胞内抗原，扩大了潜在靶点的库。TCR-T疗法还利用了TCR生物学的高灵敏度，仅需一个抗原分子即可导致T细胞激活，并使用天然胞内TCR机制传播下游信号。然而，与CAR-T细胞不同，TCR-T细胞没有工程化的共刺激域为T细胞激活提供第二信号。因此，TCR-T疗法通常需要添加IL-2以增强T细胞激活和增殖。

肿瘤浸润淋巴细胞

TIL疗法使用从肿瘤微环境中分离的T细胞靶向癌症，这些T细胞已被证明可识别多种肿瘤抗原。切除肿瘤后，T细胞被分离并用IL-2扩增。这些T细胞随后与靶肿瘤细胞共培养，在肿瘤抗原存在下被激活的T细胞克隆在回输患者前被进一步扩增。在大多数试验方案中，患者还接受高剂量IL-2以增强抗肿瘤反应和体内细胞扩增。

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二、T细胞免疫疗法的毒性机制

尽管T细胞疗法融合了现代分子工具并取得了转化科学的胜利，但这些工程化的细胞杀伤剂存在附带损伤的风险。毒性可根据T细胞的激活是针对设计靶抗原还是其他位点（靶向与非靶向），以及这种激活发生在肿瘤内还是肿瘤外进行分类。

肿瘤内毒性

T细胞疗法中描述的大多数心脏毒性符合靶向靶抗原的肿瘤内效应，涉及TCR在靶肿瘤内结合同源抗原。这些激活的毒性被认为是继发于细胞因子释放综合征，CRS可发生在CAR-T疗法中，在双特异性抗体疗法中程度较轻。当大量T细胞群体（如CAR-T疗法中回输的细胞）被急性激活时，由此产生的肿瘤细胞死亡导致损伤相关分子模式的释放。T细胞和濒死肿瘤细胞也释放细胞因子。这些因子激活旁观者细胞，包括巨噬细胞、内皮细胞和自然杀伤细胞，它们释放额外的细胞因子。多种细胞因子参与CRS，但主要激活因子似乎是IL-1、IL-6、IL-10和IFNγ，所有这些因子在CRS患者中均升高。

最终，这种大量细胞因子释放导致全身炎症反应综合征样表现，伴有发热、疲劳、不适，偶尔在血管功能下游变化的情况下出现血流动力学不稳定。临床上，CRS定义为发热伴有低血压、低氧血症或两者兼有（表1）。对接受T细胞疗法的患者需要进行CRS监测和血流动力学监测，特别是肿瘤负荷大、毒性风险增加的患者。监测IL-6、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白水平可能有用，但这些发现可能非特异性。一部分CRS患者出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或巨噬细胞活化综合征的体征，标志性表现为高热、铁蛋白水平升高和高甘油三酯血症。在细胞治疗的背景下，这一结果被称为“免疫效应细胞相关HLH样综合征”（IEC-HS）。初始细胞因子释放后，持续的炎症和巨噬细胞活化导致正反馈循环，伴有过度细胞因子释放，包括CXC基序趋化因子配体9（CXCL9）、CXCL10、IFNγ、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子（TNF）。

CAR-T疗法后CRS相关心脏毒性的具体机制尚不完全清楚，但现有数据强烈表明IL-6是关键介质。机制上，IL-6已知可导致内皮和心脏功能障碍。在临床前模型中，CAR-T疗法和类似的促炎性过继细胞疗法诱导单核细胞来源的IL-6和其他先天免疫反应介质的释放过度增加，反映为血清IL-6表达增加超过400%。这些观察与临床研究一致，其中IL-6升高被确定为CAR-T疗法后严重心脏事件的强预测因子。

虽然CAR-T疗法相关心脏毒性与IL-6的联系已有充分证据，但TCR-T和TIL疗法发生的心脏毒性被认为与IL-2介导的炎症关系更密切。在TCR-T和TIL疗法中，IL-2被共同给药以增强T细胞激活。因此，除肿瘤细胞死亡外，还必须考虑IL-2的独立炎症效应。在一项早期IL-2单药治疗转移性肾细胞癌的试验中，74%的患者出现3级或4级低血压，14%出现心律失常，高达2%出现严重心血管不良效应，包括心脏骤停。

肿瘤外毒性

除CRS外，肿瘤外毒性可因识别非肿瘤心血管组织中的抗原而发生，即CAR-T细胞与心血管组织的交叉反应。这些毒性可以是靶向性的（CAR靶抗原在健康组织中表达）或非靶向性的（CAR-T细胞识别健康组织中表达的相似非靶抗原）。T细胞疗法尚未报道经确认的心脏靶向性肿瘤外毒性病例，尽管已在其他组织（如胃肠道、肝脏和肺）中报告了这些效应。然而，至少有两例非靶向性肿瘤外致命心脏毒性病例被报道，其中针对黑色素瘤相关抗原3（MAGE-A3）的TCR-T疗法引起直接T细胞介导的心肌细胞死亡。这一效应是由于TCR错误识别了肌联蛋白（titin），一种肌细胞收缩机制的重要组分。源自肌联蛋白的表位与靶向的MAGE-A3表位高度相似，导致交叉反应性TCR识别。这些病例突显了CAR-T和TCR-T疗法之间的细微差别，其中TCR-T细胞识别在MHC上呈递的胞内抗原。

CAR-T细胞

CAR-T疗法后CRS的发病率有所不同，但可高达75%，包括三分之一的患者经历≥2级CRS。CRS的炎症环境与CAR-T疗法后心血管事件之间存在相当大的重叠。在一项FDA不良事件报告系统的数据研究中，CAR-T疗法期间70%的心血管事件发生在CRS背景下，2022年一项荟萃分析中CRS合并率在心血管事件患者中接近90%。CRS的严重程度似乎也与心血管事件相关。回顾性观察性队列数据显示，经历≥2级CRS的患者更可能发生此类事件。

接受CAR-T疗法患者心血管事件的发生率（回顾性和前瞻性队列分析）在4%至28%之间。这一广泛范围可能与心血管事件复合定义缺乏标准化以及前瞻性研究样本量小有关。在2024年一项荟萃分析中，CAR-T疗法后心血管事件的合并患病率为：心肌病9%（包括心力衰竭事件4%），房性心律失常8%，心肌梗死、室性心律失常和心血管死亡各<1%。低血压被报告为不良心血管事件，各研究中发生率高达53%。尽管CAR-T疗法接受者心血管风险预测的数据有限，但一些因素与不良心血管事件的发生相关，包括基线慢性肾脏病、高级别CRS和肌钙蛋白水平升高。房性心律失常在使用含有CD28共刺激域而非TNFSF9共刺激域的CAR-T产品后更可能发生，可能是由于CD28的强效炎症特征。亚组分析还显示，存在既往疾病的患者（如房性心律失常、冠状动脉疾病、心力衰竭或高血压）发生心血管事件的风险增加。此外，高龄似乎与心血管事件相关。一项包括近1400名淋巴瘤患者的荟萃分析显示，29%的老年患者（年龄>65岁）经历过心血管事件，而年轻个体这一比例为14%。

T细胞衔接器

关于双特异性抗体心脏毒性的数据有限；然而，CRS的发病率似乎低于CAR-T疗法，表明双特异性抗体疗法的毒性较低。心脏毒性的初步分析似乎支持这一理论。在一项FDA不良事件报告系统的数据研究中，约20%的双特异性抗体相关不良事件为心血管事件，且双特异性抗体疗法相关不良事件比其他药物更可能致命。重要的是，这一增加风险是与所有人群中的其他药物毒性特征相比，而非与匹配对照组、其他癌症患者或随机临床试验参与者相比。

TCR-T细胞

关于TCR-T毒性的数据也有限。该疗法的心脏毒性被认为主要由IL-2驱动，IL-2常用于增强T细胞激活。有趣的是，在两项TCR-T疗法联合IL-2的研究中，≥3级CRS的发生率远低于历史上的IL-2单药治疗（<20%），未报告低血压或心律失常事件，这可能反映了TCR-T疗法使用的IL-2剂量较低。

肿瘤浸润淋巴细胞

在一项接受TIL疗法治疗晚期妇科癌症患者的试验中，约40%出现任何程度的低血压，约10%出现≥3级低血压，未报告心律失常事件。然而，在其他TIL心脏毒性研究中，心律失常比接受CAR-T疗法的类似登记患者更常见（高达14%的患者出现房颤）。

T细胞疗法的心脏毒性事件对有效使用这些挽救生命的疗法构成了挑战。因此，需要预防或减少这些严重不良事件发生的策略。

治疗前心脏评估和优化

迄今为止，尚未发布T细胞免疫治疗前心血管评估的特定指南建议，现有文献主要集中于接受CAR-T疗法的患者。基于专家意见，评估应包括基线心电图和超声心动图，以检查潜在的心律失常或结构性心脏病。心脏影像学也可能有帮助，特别是既往接触过心脏毒性药物（如蒽环类药物）的患者。T细胞疗法准备的主要手段是优化既往心血管疾病的状态。现有T细胞疗法均无严格的心脏禁忌症。然而，所有患者应具有承受CRS可能发生的血流动力学变化（包括低血压）的能力。

监测CRS和诊断心脏毒性

T细胞疗法后诊断心脏毒性缺乏标准的循证算法。鉴于大多数心脏毒性发生在CRS背景下，密切监测以及及时诊断和治疗CRS至关重要。治疗后常规监测生命体征，特别是心率和血压。在CRS背景下诊断心脏毒性可能具有挑战性，但应通过特定的终末器官心血管事件（如心律失常、心肌梗死或心肌病）来定义，而非非特异性的CRS相关发现（如低血压或心动过速）。如果怀疑心脏毒性，应进行心电图、超声心动图和心脏生物标志物测量。

CRS的管理

CRS是T细胞疗法后最常见的不良结局。在临床研究中，CRS的发展通常与CAR-T输注后严重心血管事件的发生相一致。在小鼠模型中，靶向IL-6阻断与CRS相关死亡率降低约70%相关。在里程碑式的ZUMA-1试验中，预防性给予IL-6受体抗体托珠单抗使严重CRS（≥3级）的发生率绝对风险降低10%，但由于神经系统事件增加，总体结局未改善。尽管如此，这些观察与早期反应性使用托珠单抗与临床毒性显著减轻相关的其他研究一致。此外，用司妥昔单抗直接高亲和力抑制IL-6在治疗托珠单抗难治性CRS中显示出前景。支持IL-6阻断的高质量证据已导致美国临床肿瘤学会指南推荐其在≥2级CRS患者中使用。皮质类固醇被推荐用于严重或难治性CRS的二线治疗。

心脏毒性的管理

T细胞疗法后心脏毒性的管理由于可用证据稀少而面临临床挑战。大多数数据和临床经验与CAR-T疗法相关。在CAR-T细胞心脏毒性中，鉴于现有药物（如托珠单抗）的可及性，IL-6是治疗的有吸引力的靶点，该药物已获FDA批准用于CAR-T疗法相关CRS。IL-6阻断通常是防预防CRS患者心脏毒性的有效策略。在一项以心脏为中心的登记研究中，CRS发作后托珠单抗每延迟12小时给药，CD19-CAR-T疗法后重大心血管事件的可能性增加近70%。尽管需要更多针对T细胞疗法的数据，但这些观察表明抑制IL-6可通过直接（心脏重塑）和间接机制减轻心血管事件。

值得注意的是，在非CAR的T细胞疗法（特别是TIL和TCR-T疗法）相关心脏毒性中，IL-6范式的适用性不确定，因为这些疗法的不良事件似乎主要依赖于IL-2给药。尽管心脏毒性最常见于急性期，但治疗后监测和管理持续到治疗后的慢性期。鉴于CAR-T文献中治疗后心肌病和左心室功能障碍的发生率升高，LVEF评估的影像学检查可能是合理策略，特别是在已有心血管疾病或心力衰竭的患者中。

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