研究背景：
肺动脉高压（PH）被定义为静息时平均肺动脉压超过20毫米汞柱，在伴有射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中十分普遍。HFpEF是PH的主要原因之一，特别是后毛细血管PH，其特征是左心室充盈压升高，表现为肺动脉楔压或左心室舒张末期压超过15毫米汞柱。一些患者还表现出前毛细血管成分，即肺血管阻力（PVR）超过2伍德单位（WU），称为合并后毛细血管和前毛细血管PH（CpcPH），不同于单纯后毛细血管PH（IpcPH）。与IpcPH患者相比，CpcPH患者的运动受限更严重，心力衰竭住院风险更高，死亡率也更高，右心功能是症状严重程度和生存率的重要因素。
在伴有HFpEF和CpcPH的患者中使用肺动脉高压（PAH）药物存在争议。尽管医生有时会开具磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂，但随机对照试验的证据有限且矛盾。大多数研究包含混合患者群体，并未专门针对CpcPH进行研究。2022年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会PH指南建议不要在伴有HFpEF和IpcPH的患者中使用PAH药物，但对于伴有HFpEF和CpcPH，特别是具有严重前毛细血管成分（PVR>5 WU）的患者，尚未对PDE5抑制剂给出明确建议。
三期PASSION研究（磷酸二酯酶5型抑制在伴有射血分数保留的心力衰竭和合并后毛细血管与前毛细血管肺动脉高压患者中的应用）评估了PDE5抑制剂他达拉非在伴有HFpEF和CpcPH患者中的安全性和有效性。
我们评估了他达拉非（一种磷酸二酯酶5型抑制剂）在伴有射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和合并后毛细血管与前毛细血管肺动脉高压（Cpc-PH）患者中的疗效和安全性。
研究方法：
在PASSION研究（磷酸二酯酶5型抑制在伴有射血分数保留的心力衰竭和合并后毛细血管与前毛细血管肺动脉高压患者中的应用）中，符合条件的患者被以1:1的比例随机分配接受他达拉非（目标剂量40 mg）或安慰剂治疗。主要终点是首次被裁定的心力衰竭住院或全因死亡的时间。次要终点包括全因死亡率、纽约心脏病协会（NYHA）功能分级的改善或6分钟步行距离（6MWD）基线增加≥10%的改善。
图 1.患者流程图。AE 表示不良事件；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；PFT，肺功能测试。
研究结果：
该研究最初计划招募372名患者，但由于研究药物供应中断而提前终止。此时，共有125名患者被随机分组（安慰剂组：63人；他达拉非组：62人）。主要复合终点事件在安慰剂组的20名患者（32%）和他达拉非组的17名患者（27%）中发生（风险比，1.02 [95% CI, 0.52-2.01]；P=0.95）。他达拉非组可能存在较高的全因死亡率（风险比，5.10 [95% CI, 1.10-23.69]；P=0.04）。在其他次要终点上，两组之间没有显著差异。严重不良事件在他达拉非组的29名参与者（48%）和安慰剂组的35名参与者（56%）中发生。
图 2. 各治疗组无事件生存期主要终点的 Kaplan-Meier 生存率估计值。事件包括因任何原因导致的死亡和经裁定的心力衰竭相关住院治疗。虚线表示各组无事件生存率中位数。
图 3. 治疗组首次临床恶化事件发生时间的 Kaplan-Meier 估计值。临床恶化事件包括全因死亡、经裁定的心力衰竭相关住院治疗、纽约心脏协会功能分级恶化以及 6 分钟步行距离较基线下降 ≥15%。虚线表示各组无事件生存率中位数。
研究结论：
由于研究药物供应中断，PASSION试验提前终止，结果不支持在伴有射血分数保留的心力衰竭和合并后毛细血管与前毛细血管肺动脉高压的患者中使用他达拉非。该研究表明，使用他达拉非可能存在潜在的安全性问题，同时未观察到主要和次要终点的显著益处。因此，进一步研究需要慎重考虑药物的安全性和疗效。
参考文献：
Hoeper MM, Oerke B, Wissmüller M, Leuchte H, Opitz C, Halank M, Seyfarth HJ, Baldus S, Bauersachs J, Böhm M, Ghofrani HA, Konstantinides S, Olsson KM, Wachter R, Lam CSP, Aminossadati B, Rosenkranz S. Tadalafil for Treatment of Combined Postcapillary and Precapillary Pulmonary Hypertension in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: A Randomized Controlled Phase 3 Study. Circulation. 2024 Jun 28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069340. Epub ahead of print. PMID: 38939948.
