引言
2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了伊匹木单抗，一种靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的单克隆抗体，用于治疗晚期黑色素瘤。随后，抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）及其配体PD-L1的抗体（如阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）也相继获批，将免疫检查点抑制剂的临床应用扩展到非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和肝细胞癌等多种恶性肿瘤。
ICI开创了肿瘤免疫的新格局，但它们也可能改变免疫稳态，导致免疫系统异常攻击健康组织，从而引发免疫相关不良事件（irAEs）。其中胃肠道irAEs——包括肝炎和结肠炎——最为常见。这些毒性具有免疫介导的特性，与传统化疗的不良反应存在本质区别。
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一、ICI的胃肠道irAE流行病学
胃肠道毒性的发生率和临床表现因ICI类型而异。CTLA-4抑制剂的的胃肠道相关irAEs频率更高，更炎症，尤其是结肠炎，而PD-1或PD-L1抑制剂的胃肠道毒性则较轻。伊匹木单抗单药治疗中，腹泻发生率为23–33%，结肠炎为8–12%，其中3–4级腹泻和结肠炎分别约为3–6%和7–9%。肝炎发生率为1–7%，3–4级肝炎约为0–2%。
PD-1/PD-L1抗体的腹泻发生率约为11–19%，结肠炎约为1–4%，其中3–4级腹泻和结肠炎约为1–3%和<1%。肝炎发生率约为1–6%，3–4级肝炎约为1–3%。值得注意的是，抗PD-1抗体的结肠炎发生率显著高于抗PD-L1抗体。
联合治疗方面，，胃肠道 irAEs发生率显著增高，腹泻约为44–45%，结肠炎约为12–26%，3–4级腹泻和结肠炎约为9–11%和8–17%。肝炎约为13–30%，3–4级肝炎约为6–19%。
此外，不同癌症类型与irAE风险也存在关联，例如黑色素瘤患者易发生irAE结肠炎，而胸腺癌患者更易发生肝脏irAE。
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肝脏irAE通常发生在ICI治疗开始后6至14周，但时间变异很大。肝脏irAE常无症状，有症状的患者可能出现乏力、厌食、黄疸或右上腹不适。生化上，肝脏irAE多表现为肝细胞损伤模式，ALT和AST升高，而ALP和胆红素相对正常。组织病理学检查常见以CD8+ T细胞浸润为主的肝小叶炎症、局灶性肝细胞坏死和肝窦内皮细胞损伤。
驱动肝脏irAE的机制是多方面的，目前并不完全清楚。现有证据表明，与药物性肝损伤（DILI）或自身免疫性肝炎（AIH）不同，肝脏irAE中的肝损伤主要源于ICI治疗诱导的外周免疫耐受丧失。ICIs通过解除抑制性信号来放大抗肿瘤免疫，但也可能破坏免疫稳态，促进自身反应性CD8+细胞毒性T细胞浸润至肝小叶，导致直接肝细胞损伤。
另一个可能得机制涉及调节性T细胞介导的耐受性破坏。由于CTLA-4在Tregs上大量表达，阻断后可能损害Treg的免疫抑制能力，导致肝脏组织内免疫激活失控。此外，辅助T细胞（Th1和Th17亚群）也参与发病机制，通过分泌细胞毒性和促炎细胞因子促进炎症。
肝脏irAE的严重程度根据CTCAE分级，管理策略根据分级而定：
Grade 1：可继续治疗，密切监测肝酶。
Grade 2：需要暂停ICI，必要时需给予糖皮质激素（口服泼尼松0.5–1 mg/kg/天）。若肝酶改善，逐步减量。
Grade 3/4：需要停用ICI，并给予高剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙1–2 mg/kg/天）。若72小时内仍然无改善，可加用其他免疫抑制剂如霉酚酸酯。这些建议遵循ASCO和ESMO临床实践指南。
关于ICI再挑战，研究显示既往严重肝炎后再次接受ICI治疗的患者中，有34.8%的患者会复发肝炎。
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结肠炎irAE通常在治疗开始后5至10周内发生。临床上，ICI诱导的结肠炎典型表现为水样腹泻，伴有腹部绞痛、紧迫感和偶尔的黏液或血便。严重的可能出现脱水、发热、体重减轻和明显结肠炎症体征。实验室检查可能包括CRP等炎症标志物增高。组织学上，活检标本常见淋巴细胞或混合性炎症细胞浸润、隐窝脓肿和上皮损伤。
ICI诱导的结肠炎的病理生理复杂，主要还是归咎于检查点阻断后的免疫失调。CTLA-4阻断诱导的结肠炎通常比PD-1/PD-L1抑制剂更频繁，更严重。组织学上，ICI治疗引起的结肠炎常类似于IBD（尤其是溃疡性结肠炎），表现为由CD4+和CD8+ T细胞浸润的固有层和上皮、隐窝脓肿形成以及凋亡上皮细胞增多。
irAE结肠炎的诊断需要综合评估，临床管理根据严重程度而定：
Grade 1：可继续免疫治疗，需要进行严密监测和对症治疗。
Grade 2及以上：需要暂停或停用ICI，进行适当诊断评估以排除感染或其他原因。
对于持续或严重症状：推荐使用糖皮质激素（口服泼尼松或静脉甲泼尼龙1–2 mg/kg/天）。
Grade 4患者：需永久停药，严重者可考虑粪菌移植、托法替尼等。恢复后，要谨慎考虑重启PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。
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ICIs治疗癌症虽然效果卓越，但常伴有胃肠道irAEs，尤其是肝炎和结肠炎。这两种irAE都需要及时诊断、排除其他病因，并根据严重程度进行个体化管理。
参考文献：
Immune checkpoint inhibitor-associated hepatitis and colitis: current understanding and clinical approaches. Immunol Med. 2026 Jun 2:1-13.
