柳叶刀｜中年血检可识别阿尔茨海默病相关病理信号，并关联认知下降

《柳叶刀》（The Lancet）今日上线神经疾病专刊，其中一项研究探索阿尔茨海默病神经病理学相关血浆生物标志物及其与认知结局的关联。研究表明，血液检测可在无痴呆的中年人群中识别与阿尔茨海默病相关的生物标志物信号，这些标志物水平升高与认知功能降低及认知能力加速恶化相关。相关评论指出，该类检测在认知功能正常人群中可能存在较高假阳性风险，目前尚不适用于大规模、非定向筛查，需结合其他诊断标准谨慎使用。识别文中二维码或点击文末“阅读原文”，查阅原文。

《柳叶刀》神经疾病专刊发表的一项研究表明，血液检测可识别无痴呆的中年个体脑内阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）相关蛋白（生物标志物）积累的迹象。研究还发现，这些生物标志物水平升高与认知功能降低以及认知能力加速恶化相关。

阿尔茨海默病被定义为以脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-beta，Aβ）斑块及磷酸化tau蛋白缠结积累为起始特征的一种疾病。近年来，检测血液中Aβ和tau蛋白水平已成为追踪这些蛋白变化的一种方法，并作为AD的诊断工具。关于这些血液检测及相关生物标志物的研究，多集中于年龄较大的白人群体；目前，对于AD相关蛋白积累是否与中年阶段认知功能相关，以及其在更具多样性人群中的特征，仍知之甚少。

本研究检测了美国1350名平均年龄为61岁、无痴呆成人的血液中Aβ42、Aβ40及p-tau217等生物标志物水平。研究在6%（86/1350）的受试者中发现了与AD相关的标准高界值水平的Aβ及tau。较高水平的生物标志物与中年阶段认知功能较差相关，主要体现在认知加工速度及执行功能（即关于计划制定、注意力集中及适应新挑战的脑功能）两方面；同时，基于相隔5年的两次认知功能检测发现，较高水平的生物标志物加速了言语记忆和认知加工速度的功能下降。

作者表示，这些研究结果显示了利用血液检测在中年阶段识别早期AD的潜力。对AD的早期识别将为降低可干预危险因素（如缺乏体力活动、吸烟、睡眠不良及未治疗的听力损失）以及提供药物治疗提供机会，从而可能延缓认知功能下降和AD症状的发生。

同期发表的相关评论（作者未参与该研究）指出，在无认知障碍的较年轻人群中，AD相关蛋白的血液检测，可能导致较高比例的假阳性结果，因此，应结合使用额外的诊断标准。评论提醒：“这些血液生物标志物并不适用于在认知功能正常人群或社区中进行大规模、非定向的AD病理筛查。”

文章摘要

阿尔茨海默病神经病理学的中年期血浆生物标志物与认知功能：一项基于社区的队列研究

背景

阿尔茨海默病神经病理学以淀粉样β（amyloid β，Aβ）和磷酸化tau（phosphorylated-tau，p-tau）蛋白积累为特征，既往主要通过老年临床样本中的生物标志物进行评估。关于多样性社区的中年人群中，阿尔茨海默病神经病理学相关血浆生物标志物及其与认知结局的关联，目前知之甚少。本研究旨在弥补上述证据空白。

方法

本队列研究分析了美国“青年成人冠状动脉风险发展研究”（Coronary Artery Risk Development in Young Adults，CARDIA）中完成第35年随访（2020–22）且提供血浆生物标志物数据的参与者。我们排除无认知功能测量数据者及疑诊痴呆个体。在第30年与第35年，采用标准化测验评估5个认知领域；各领域的认知功能加速下降定义为：5年内下降幅度至少比队列平均变化高1.5个标准差（SD）。使用Fujirebio Lumipulse G1200分析仪检测血浆Aβ42、Aβ40及p-tau217浓度，并计算p-tau217/Aβ42以及Aβ42/40。采用淀粉样蛋白PET验证的生物标志物（p-tau217/Aβ42、p-tau217和Aβ42/40）界值，界定阿尔茨海默病神经病理学状态（即阴性、中间或阳性）。采用多变量线性回归与Logistic回归，评估阿尔茨海默病神经病理学与认知（Z评分）及加速下降之间的关联。

结果

在完成第35年随访的2248名CARDIA参与者中，我们随机抽取1500名进行血浆生物标志物测定。在排除3名生物标志物检测质量不佳者、143名无认知功能评估者以及4名疑似痴呆者后，最终纳入1350名参与者。参与者平均年龄为61岁（SD3.6；范围53.0–69.0）；其中女性779名（58%），男性571名（42%）；黑人613名（45%），白人737名（55%）。基于p-tau217/Aβ42判定的阿尔茨海默病神经病理学阳性者为86名（6%），基于Aβ42/40判定者为196名（15%），基于p-tau217判定者为48名（4%）。阿尔茨海默病神经病理学阳性与加工速度表现较差存在相关性（阿尔茨海默病神经病理学阳性者与阴性者的标准化认知差异：针对Aβ42/40、p-tau217及p-tau217/Aβ42为−0.54至−0.25；p值0.0001至0.0048），并与执行功能表现较差存在相关性（−0.42至−0.19；p值0.0070至0.049）。阿尔茨海默病神经病理学阳性还与言语记忆加速下降的发生几率增加存在相关性（Aβ42/40：比值比[odds ratio，OR]4.31，95% CI 1.71–10.9；p-tau217/Aβ42：2.44，95% CI 1.16–5.13），以及加工速度加速下降的发生几率增加存在相关性（p-tau217：3.98，95% CI 1.71–9.3；p-tau217/Aβ42：3.35，95% CI 1.77–6.35）。在总体认知或流畅性方面未观察到相关性。在女性、黑人参与者以及携带APOE ε4的个体中，上述相关性更强，提示一定的修饰效应，尽管结果并不完全一致。

解释

中年期阿尔茨海默病神经病理学改变相对少见，但与较差的认知表现及加速下降存在相关性，并且在部分人群中可能存在更强的关联。早期利用血浆生物标志物对阿尔茨海默病神经病理学进行检测，或可为中年成人提供及时的预防与干预机会，包括控制危险因素的措施及药物治疗。END

Funding

National Heart, Lung, and Blood Institute (75N92023D00002, 75N92023D00003, 75N92023D00004, 75N92023D00005, and 75N92023D00006), National Institute on Aging (R01AG063887, R01AG091431, R35AG071916, and K99AG083211), and the Alzheimer's Association (AARFD-23-1150636).

Declaration of interests
Unrelated to this study, KY serves as a board member of Alector, and on the DIAN-TU data safety and monitoring board. All other authors declare no competing interests.

题图 Copyright: Andrew Brookes / GettyImages

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00515-5

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