GLP-1/GLP-2双受体激动剂达匹鲁肽治疗肥胖症，安全耐受支持后续评估 | eClinicalMedicine编辑精选
2026年4月29日
《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eClinicalMedicine精选论文合辑，分享给读者。
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法定血液酒精浓度限值与可归因于酒精的交通死亡率：一项覆盖165个国家的分析受酒精影响的驾驶仍是导致全球道路交通死亡的主要因素之一，但各国法定血液酒精浓度（blood alcohol concentration, BAC）限值在不同社会结构和人口背景下的影响尚未得到充分阐释。耶鲁大学医学院的C Leonardo Jimenez Chavez及团队使用2019年165个国家的数据，分析了可归因于酒精的交通死亡率（alcohol‑attributable traffic mortality rates，ATMRs）、法定BAC限值及结构性指标。ATMRs定义为每10万名15岁及以上人群的年龄标准化死亡人数。核心预测因素包括各国BAC限值、性别及其交互作用，并校正了国民收入、医疗基础设施、性别不平等及人均酒精消费量。结果显示，较低的BAC限值与较低的ATMRs相关，且在男性中的效应显著高于女性（β=−2.58，p<0.01）。一些结构性因素也与ATMR升高相关：国民收入较低（β=−0.31，p<0.01）、性别不平等程度较高（β=1.61，p<0.01）以及酒精消费量较高（β=0.16，p<0.001）。最终模型解释了71%的ATMRs变异性。ATMRs构成了一种可预防的全球性负担，约30%的国家的BAC超过了世界卫生组织推荐限值。尽管降低BAC限值可降低两性的ATMRs，但男性死亡比例明显偏高。在政策设计中纳入国家层面的结构性考量，是进一步降低ATMRs的最佳途径。GLP-1/GLP-2双受体激动剂达匹鲁肽治疗肥胖症：一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组概念验证试验
达匹鲁肽（Dapiglutide）是一种GLP-1/GLP-2双受体激动剂，目前正被开发用于肥胖患者的减重治疗，其作用机制基于GLP-1介导的食欲抑制，以及GLP-2介导的肠道屏障功能增强和抗炎作用。哥本哈根大学的Asger Lund及团队在丹麦开展了一项为期12周、研究者发起的2a期、双盲、安慰剂对照试验，将18-75岁肥胖成人受试者（BMI≥30kg/m²）按1:1:1的比例随机分配至每周一次皮下注射达匹鲁肽（4mg或6mg）组或安慰剂组，按性别分层，且不进行生活方式干预。主要终点为基线至第12周的体重变化百分比，采用分层检验方法，依次比较6mg组与安慰剂组、4mg组与安慰剂组，最后比较6mg组与4mg组，并采用标准多重插补处理缺失数据。在2023年4月27日至2024年4月24日期间，共纳入54名肥胖成人受试者（63%为女性；平均体重101.3kg；平均BMI35.2kg/m²）。主要分析结果显示，与安慰剂组相比，6mg达匹鲁肽组的平均体重变化为-2.1%（95%CI -4.3至0.2；p=0.0760）。达匹鲁肽的安全性及耐受性良好，常见不良事件为食欲减退和恶心。无受试者因药物相关不良事件而停药，且各组脱落率均较低：安慰剂组0%，4mg组11%，6mg组6%。与安慰剂相比，4mg或6mg达匹鲁肽治疗12周并未产生具有统计学意义的体重减轻效果。该药物良好的安全性特征支持在更大规模、更长期的试验中进一步评估更高剂量的疗效。每日一次口服利特昔替尼或布雷西替尼对比安慰剂治疗中重度活动性克罗恩病患者（PIZZICATO）：一项国际、随机、2a期临床试验
JAK3/TEC抑制剂利特昔替尼（Ritlecitinib）和TYK2/JAK1抑制剂布雷西替尼（Brepocitinib）均有望用于克罗恩病（CD）的治疗，目前该疾病的大量治疗需求尚未得到满足。鲁汶大学的Severine Vermeire及团队开展了一项2a期、多中心、随机、安慰剂对照的诱导-维持研究，评估了这两种药物在18至75岁中重度活动性CD成人患者中的效果。患者均经内镜和组织病理学确诊，且记录显示有至少一种常规治疗失败。研究包括为期12周的双盲诱导期，随后进行为期52周的开放标签延长研究。来自26个国家140个研究中心的受试者按1:1:1的比例随机分配至利特昔替尼组（200mg持续8周，随后50mg持续4周）、布雷西替尼组（60mg持续12周）或安慰剂组，并在延长期继续接受减量治疗。主要终点为第12周的SES-CD 50（定义为简化克罗恩病内镜下评分较基线降低≥50%）。2018年2月2日至2023年10月19日期间，共纳入244名患者（利特昔替尼组n=93；布雷西替尼组n=72；安慰剂组n=79）。其中217名患者（89%）完成了诱导治疗并进入延长期。大多数受试者既往曾接受过TNF抑制剂治疗。在第12周时，与安慰剂组相比，接受利特昔替尼（与安慰剂组差异14.3%，90%CI 4.0-24.5；p=0.012）或布雷西替尼（21.4%，10.0-32.9；p=0.0012）治疗的受试者中达到SES-CD 50的比例显著更高。诱导治疗期间，146名患者（59.8%）报告了334例治疗相关不良事件（TEAEs）；延长期间，169名患者（78.2%）报告了521例TEAEs，其中大部分为轻度或中度。研究期间无死亡病例。相较于安慰剂，两种药物均表现出显著的改善，且安全性可接受，为其疗效提供了初步证据。仍需开展进一步研究，尤其是在病情较轻的患者中，并确定有效应答亚组。经皮脊髓电刺激联合步行训练对比假刺激联合步行训练治疗慢性脊髓损伤患者（eWALK）：一项多中心、三盲、随机、假刺激对照试验
澳大利亚新南威尔士大学的Simon Gandevia及团队开展了一项多中心、三盲、随机对照试验，旨在探究对于慢性脊髓损伤（SCI）患者，为期12周的经皮脊髓电刺激（tSCS）联合步行训练，是否较单纯步行训练更能改善患者在刺激状态下的步行能力。研究在澳大利亚、美国、苏格兰和西班牙的七个研究中心招募了在社区居住的16岁及以上SCI患者（运动功能分级T1–T11），且步行能力受限（WISCI-II评分1–6）。受试者按1:1的比例随机分配至刺激组或假刺激组，接受对应的干预措施，并进行每周3次、为期12周的步行训练。受试者、评估人员及治疗师均对分组情况设盲。主要结局指标为第12周在刺激状态下的WISCI-II步行能力评分，预设具有临床意义的差异为2分。在2021年3月10日至2024年6月14日期间，共纳入了50名受试者（刺激组25人；假刺激组25人）。在第12周时，两组间WISCI-II评分的平均差异为-0.1分（总分20分，95%CI -1.6至1.5；p=0.98），未达到预设阈值。两组在第12周和第16周的步行能力均有所改善。两组不良事件发生率相似（刺激组72次；假刺激组50次），最常见的为皮肤擦伤/压伤（n=23）、尿失禁（n=11）和肌肉骨骼疼痛（n=10）。未发生严重不良事件。tSCS联合步行训练对步行能力的改善效果并不优于单纯步行训练。未来研究应在更广泛的SCI人群中探索其效果，并评估其与上肢训练或高级步行训练联合应用的效果。Zegocractin治疗合并全身炎症反应综合征的急性胰腺炎：一项随机、对照、剂量探索性2b期试验
Zegocractin是一种钙释放激活钙通道抑制剂，既往研究已证实其可加速急性胰腺炎患者的进食功能恢复。利物浦大学的Robert Sutton及团队开展了一项2b期、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估了Zegocractin在美国和印度37个中心收治的患有急性胰腺炎合并全身炎症反应综合征的成年患者（≥18岁）中的效果。受试者按1:1:1:1的比例随机分配至安慰剂组，或静脉注射0.5、1.0或2.0mg/kg剂量的Zegocractin组（每日一次，连续3天）。主要结局为耐受固体食物所需时间。在2021年3月30日至2024年4月16日期间，共纳入216名患者（安慰剂组n=53；低剂量组n=53；中剂量组n=56；高剂量组n=54）。各组耐受固体食物的中位时间分别为66、78、64和67小时，组间无显著差异。在高红细胞压积亚组（n=92）和Balthazar D/E级评分亚组（n=145）中，均观察到剂量-反应模式。次要结局显示了剂量依赖性的改善，包括新发严重呼吸衰竭（分别为4、4、0、0例患者）、新发坏死性胰腺炎（17、17、20、11例）以及达到医学指征出院的时间（中位数分别为104、109.5、104.5、89小时）。高剂量Zegocractin与安慰剂相比的探索性胜率比为1.640（95%CI 1.030-2.612；p=0.04）。尽管在总人群中未达到主要终点，但在高红细胞压积或影像学表现严重的患者中观察到了获益。稳定的次要获益，尤其是严重呼吸衰竭发生率降低，为3期临床试验的剂量选择、目标人群及终点设定提供了依据。小林评分和Kawanet评分对722名不同种族的川崎病患儿静脉注射免疫球蛋白耐药的预测价值（KIWI研究）：一项国际队列研究
静脉注射免疫球蛋白（IVIg）耐药影响15%-25%的川崎病（KD）患儿，并增加冠状动脉病变的风险。小林评分（Kobayashi score）在日本队列中表现良好，但在其他地区准确性欠佳；Kawanet评分模型可能是一种适用性更广的替代方案。佛罗伦萨大学的Maria Vincenza Mastrolia及团队开展了一项回顾性-前瞻性多中心队列研究，纳入符合美国心脏协会KD诊断标准且具备可用于计算两种评分的完整数据的儿童。符合条件的患儿年龄小于18岁，其中前瞻性入组患者招募于2022年4月至2024年1月期间，同时纳入2015年以来欧洲、南美和亚洲19家儿童风湿病中心的回顾性病例。主要目的旨在评估两种评分系统的效能，并确定IVIg耐药的预测因素，将IVIg耐药定义为输注后≥48小时仍持续或复发发热。在722名患儿中，19.7%（n=142）出现了IVIg耐药，其中混血种族儿童的发生率最高（33.3%）。独立预测因素包括发热持续时间延长（OR 1.09，1.06-1.13）、心脏受累（2.25，95%CI 1.51–3.34）、肌肉骨骼受累（1.89，1.10-3.25）以及巨噬细胞活化综合征（4.14，1.13-15.13），而完全性KD表型则具有保护作用（0.43，0.27-0.67）。小林评分的灵敏度为71%，特异性为39%（平衡准确率55%）；Kawanet评分的灵敏度为16%，特异性为90%（平衡准确率53%），且未观察到显著的种族差异。IVIg耐药与种族及临床表型相关。两种评分体系的表现均不佳，提示亟需建立普适的、生物标志物驱动的适应性模型来指导早期强化治疗。构建子宫内膜异位症风险早期预测模型：简化子宫内膜异位症青少年因素（SAFE）评分
由于症状不具有特异性且缺乏早期筛查工具，子宫内膜异位症的诊断通常会延迟6至8年。澳大利亚昆士兰大学的Gita Mishra及团队开展的这项研究旨在构建一个早期风险预测模型，为初级医疗保健转诊提供决策依据。研究数据来源于澳大利亚女性健康纵向研究中的一项聚焦子宫内膜异位症的子研究。将1989-1995年出生的女性分为训练样本（75%，n=4005）和内部验证样本（25%，n=1335）。将1973-1978年出生的女性（n=4077）纳入外部验证样本。通过自举法多变量逻辑回归筛选出稳定的风险因素。并以此构建逻辑回归模型和简化子宫内膜异位症青少年因素（SAFE）评分，通过风险因素计数得出评分。在所有样本中评估模型性能。最终确定了6个稳定的风险因素：3个与盆腔疼痛严重程度相关，2个与月经紊乱相关，1个与子宫内膜异位症家族史相关。最终逻辑回归模型的曲线下面积（AUC）分别为：训练样本0.81，内部验证样本0.78，外部验证样本0.72。采用SAFE评分（0-6分）时，AUC分别为0.79（0.77-0.82）、0.79（0.75-0.83）和0.71（0.69-0.73）。当截断值设为≥2时，灵敏度分别为59.6%、64.2%和46.7%；特异度分别为83.4%、82.6%和85.7%；阴性预测值分别为94.6%、94.4%和89.7%。SAFE评分可为指导初级医疗保健中的子宫内膜异位症转诊提供了一种循证工具，其统计学表现优异，值得进一步开展临床验证。END
题图 Attribution: Getty Image
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