背景

肝纤维化是慢性肝病进展至肝硬化、肝癌的关键病理阶段，目前尚无获批的特效治疗药物，研发高效低毒的抗纤维化药物是临床研究的重点。6-姜烯酚作为干生姜的核心活性成分，兼具抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多重药理活性，但其抗肝纤维化的作用及具体机制尚未明确。本研究通过体内外实验与多组学技术，系统阐明了6-姜烯酚靶向缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、调控糖酵解重编程抑制肝纤维化的分子机制，为肝纤维化的天然药物治疗提供了新方向。
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方法与结果
研究首先构建四氯化碳（CCl₄）诱导和胆管结扎（BDL）两种小鼠肝纤维化模型，验证6-姜烯酚的体内抗纤维化效果。结果显示，10、20、40mg/kg剂量的6-姜烯酚可剂量依赖性改善小鼠肝功能，降低血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素水平；组织病理染色可见肝组织坏死、炎症浸润及胶原沉积显著减轻，肝星状细胞（HSCs）活化标志物α-平滑肌肌动蛋白、I型胶原表达明显下调，证实6-姜烯酚可有效缓解不同病因诱导的肝纤维化。

体外以转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的人肝星状细胞LX-2为模型，进一步探究作用机制。RNA测序结果提示，糖酵解重编程是6-姜烯酚调控肝纤维化的关键通路。活化的HSCs呈现糖酵解增强特征，葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等糖酵解关键酶及乳酸、丙酮酸代谢物水平显著升高；而6-姜烯酚可显著抑制上述糖酵解相关因子表达，降低细胞外酸化率、升高氧消耗率，逆转HSCs的糖酵解代谢表型，同时抑制HSCs活化。
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网络药理学筛选发现HIF-1α为6-姜烯酚的潜在核心靶点，分子对接、动力学模拟、药物亲和力反应稳定性及等温滴定量热实验证实，6-姜烯酚可直接与HIF-1α结合并增强其稳定性。体内外实验进一步验证，HIF-1α在纤维化肝组织及活化HSCs中高表达，6-姜烯酚可显著下调其表达；HIF-1α敲低可抑制HSCs糖酵解与活化，过表达则产生相反效应，且HSCs特异性敲除HIF-1α后，6-姜烯酚的抗纤维化及糖酵解抑制效果显著减弱，明确了6-姜烯酚通过靶向HIF-1α发挥作用。
小结
综上，本研究证实6-姜烯酚通过直接靶向HIF-1α，抑制其介导的糖酵解重编程，减少肝星状细胞活化及细胞外基质沉积，进而有效逆转肝纤维化。该研究揭示了天然活性物质抗肝纤维化的全新代谢机制，为肝纤维化的临床治疗提供了候选药物及理论依据，也为天然产物在代谢性肝病领域的研发提供了新思路。


作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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