引言
男性Y染色体拥有独特的进化历史和基因组结构。它经历了广泛的分化和调控重塑，形成了一条既紧凑又结构复杂的染色体。其序列富含回文重复和扩增子区域，这促进了基因转换，但也使Y染色体易于发生结构重排和不稳定。其近一半的内容由重复元件组成，反映了其独特的基因组景观。
Y染色体虽然比X染色体小，但仍保留了男性发育所需的关键编码和非编码元件。其中包括决定睾丸分化的性别决定区Y（SRY）和生殖细胞成熟所需的无精子症因子（AZF）基因簇。除了生殖功能，Y连锁基因还调控转录、染色质重塑和信号转导，影响涉及免疫调节、应激反应和雄激素受体（AR）信号传导的分子网络。显然，Y染色体是决定性别的重要因素，对健康具有广泛影响。
Y染色体的结构畸变，最显著的是造血细胞中的Y染色体丢失（LOY）。LOY是男性造血细胞中最常见的体细胞基因组改变，影响超过70岁男性的40%以上。此外，LOY已在多种其他组织中被检测到，具有潜在不同或未知的临床意义。LOY的机制是多因素的，在造血细胞中包括染色体分离错误和年龄相关的基因组不稳定性。尽管衰老是最重要的风险因素，但环境暴露（尤其是吸烟）、其他致癌物以及感染性寄生虫（如引起血吸虫病的埃及血吸虫）也与血液和膀胱癌中LOY发生率增加相关。Y染色体的结构脆弱性，由于其重复内容和着丝粒区域较弱，使其易于发生有丝分裂错误和微核形成。随着时间的推移，克隆造血和选择性生长优势（如增殖增加和免疫逃逸）可导致LOY细胞的富集。遗传不稳定性可能驱动LOY，也可能是LOY的结果。此外，全基因组关联研究已发现与血液中LOY风险增加相关的单核苷酸多态性（SNP），提示存在遗传成分。男性通常疾病负担更重，预期寿命比女性短约5年，LOY可能是其中的一个促成因素。
LOY在癌症中的患病率在不同肿瘤类型间差异显著。值得注意的是，LOY在肿瘤细胞或免疫细胞中的影响是复杂的，并非普遍有害。一些研究表明，在某些肿瘤类型中LOY具有背景依赖性甚至有益的关联，表明LOY通过不同途径影响肿瘤生物学。
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一、LOY作为癌症的驱动因素与伴随因素
尽管大规模生物信息学研究揭示了造血LOY与癌症之间的广泛关联，但功能研究对于验证因果关系至关重要。
1. LOY的分子与细胞后果
LOY最直接的后果是Y连锁基因表达的缺失，包括调控免疫、转录和细胞分化的基因，以及可能也与癌症相关的Y连锁非编码元件的消除。此外，LOY诱导广泛的表观遗传重塑，包括常染色体基因表达的改变和DNA甲基化的重塑。
染色质调控的破坏可能是通过丢失Y连锁基因如KDM5D和UTY（也称为KDM6C）介导的，它们编码组蛋白去甲基酶。UTY属于KDM6组蛋白去甲基酶家族，UTY表现出弱或没有催化活性，但它保留了支架和染色质结合能力，通过去甲基化组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）维持其增强子活性；其缺失会破坏组蛋白标记的稳定性并使增强子沉默，从而放大转录失调。KDM5D是一种Y染色体编码的H3K4me3去甲基酶，通常作为肿瘤抑制因子发挥作用。其丢失（通常通过LOY）与多种癌症类型的侵袭性疾病、免疫逃逸、转移、治疗耐药和不良预后相关。
除了染色质调控，LOY广泛损害免疫监视，通过影响免疫细胞分化和功能促进肿瘤发生。LOY是白细胞中最常见的体细胞改变，特别是在淋巴和髓系群体中。来自人类和小鼠研究的进一步证据表明，LOY在肝、肺和结直肠癌中促进调节性T（Treg）细胞的免疫抑制表型，在膀胱癌中损害抗原呈递基因的表达，并在多种癌症类型中抑制免疫识别基因，促进免疫逃逸。此外，LOY促进肿瘤微环境中CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞的功能障碍和耗竭。
Y染色体在免疫系统调控中的功能重要性可能由多个编码免疫相关蛋白的Y基因介导。这些包括免疫受体基因，如编码细胞因子受体GM-CSF受体α亚基（CSF2RA）和IL-3受体α亚基（IL3RA）的基因，以及表面标记CD99。此外，多个其他Y连锁基因已知会影响癌症中的免疫调节。Kdm5d和Uty的缺失在体内促进肿瘤生长，至少部分是通过损害抗原呈递和增强免疫逃逸。DDX3Y在异种移植小鼠模型或人类白血病细胞系中调节细胞因子信号和T细胞激活。此外，Y染色体携带多个RNA加工和剪接因子，包括DDX3Y和RBMY，以及精子发生相关调节因子如EIF2S3Y、UTY和ZFY，它们可能通过选择性剪接调节免疫细胞功能。
除了损害免疫监视，肿瘤细胞中的LOY还与转录调控的改变以及泛癌背景下向有氧糖酵解的代谢重编程相关，这与肿瘤细胞侵袭性和治疗耐药性相关。人类肿瘤和小鼠癌症模型的研究表明，LOY可以激活DNA修复途径促进生存。转录组数据还表明，LOY肿瘤细胞中的雄激素信号通路受到破坏。一个潜在的机制是KDM5D的丢失，它是AR表达的正调节因子。然而，需要功能测定来因果性地将LOY与失调的AR信号联系起来。
造血LOY与系统性激素变化相关，包括老年男性中性激素结合球蛋白水平升高和游离睾酮水平降低，提示内分泌和表观遗传后果。LOY也经常与致癌突变（如TP53和CBL）或肿瘤抑制基因（如TET2）突变同时发生。LOY和TP53突变之间的关联已在多种癌症类型中报道，包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。
此外，LOY在癌症和造血细胞中对性激素途径的影响可能是通过丢失Y连锁调节因子、表观遗传重编程和免疫微环境重塑介导的。多个Y基因参与AR调节。
2. LOY作为癌症生物学的伴随因素
尽管LOY与癌症和一系列其他疾病的关联日益增加，LOY可能仅作为伴随事件，反映疾病相关因素而非驱动疾病。造血LOY与健康男性的日历年龄密切相关，并且经常与其他年龄相关体细胞突变（如DNMT3A、TET2或ASXL1突变）或克隆造血特征性突变（如意义未明的克隆造血相关变异）同时发生。LOY进一步反映了有害的环境和生活方式暴露，与吸烟、空气污染、砷、除草剂和有机氯农药呈正相关。在白细胞和癌组织中，LOY信号提示基因组不稳定性，基于其与整体非整倍性、大型常染色体嵌合事件、基因组不稳定性标记物增加和DNA修复标记物减少的关联。此外，LOY反映了免疫功能障碍，这是癌症的关键因素。最后，LOY与慢性炎症和其他免疫相关异常（如罕见自身免疫性疾病）以及更易感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2相关。
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二、LOY作为生物标志物
高通量测序和单细胞技术的日益普及提高了我们在单个细胞和细胞群体或组织中检测和量化LOY的能力，从而支持临床和研究应用。
1. 研究与临床环境中的LOY检测
LOY的准确检测对于研究和临床应用至关重要。虽然最初通过核型分析和荧光原位杂交（FISH）识别，但基于DNA的评估现在依赖于高通量平台，如SNP阵列、液滴数字PCR、数字PCR、全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）。LOY通常通过使用专门算法（如MADloy和MoCha）减少Y染色体DNA相对于参考基因座来识别。更新的算法（如MosCoverY）能够从WES或WGS覆盖度数据中稳健估计LOY。然而，LOY检测的准确性取决于多种因素，包括研究设计、参考样本的选择、算法、阈值和过滤策略。
2. LOY作为癌症风险和死亡率的预后标志物
LOY日益被视为癌症风险和预后的独立生物标志物。大型队列研究已确定造血LOY（在外周血细胞中检测到）是老年瑞典男性全因和非血液癌症死亡率的独立预测因子，以及英国男性实体瘤风险的独立预测因子。造血LOY进一步与结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和睾丸生殖细胞肿瘤以及白血病（包括AML和髓系肿瘤，特别是MDS）的发病率增加相关，并与胶质母细胞瘤的生存期降低相关。骨髓中的LOY作为急性白血病的克隆标记，通常在AML和慢性髓系白血病中提示更具侵袭性的病程。
扩展这些发现，肿瘤组织中的LOY是多种癌症类型不良预后的独立标志物，包括食管腺癌、葡萄膜黑色素瘤、前列腺腺癌、间皮瘤、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和肺癌。使用WES数据的泛癌分析进一步证实LOY是不良结局的预测因子。跨17种上皮癌类型的单细胞RNA测序显示，CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞或上皮细胞中的LOY与生存期降低相关，当LOY存在于所有三个区室时观察到最差的预后。转录组研究还将LOY与12种肿瘤类型的癌症风险升高联系起来。
有趣的是，LOY也可能产生保护作用。造血LOY与视网膜疾病和原发性高血压风险降低以及类风湿关节炎延迟发作相关。在癌症中，肿瘤LOY与肾细胞癌和肺癌（中国队列）的改善结局相关。矛盾的是，LOY也可能预测对特定疗法（尤其是免疫治疗）的良好反应，凸显了这种潜在生物标志物的背景依赖性。
3. LOY作为生物标志物的优势与局限性
LOY可能作为疾病风险的生物标志物，同时也可能发挥直接的病理生理效应，但这些作用的相对贡献仍有争议。现有证据支持造血LOY作为一种廉价、敏感的生物标志物，能够在男性中实现快速检测和风险评估。其与年龄、生活方式、基因组不稳定性的关联，以及与疾病风险、克隆性质的强烈联系，使得LOY作为早期诊断和监测工具特别有价值，尤其是在癌症中。
尽管有这些有希望的发现，但当前知识受到人群多样性缺乏的限制。大多数LOY研究集中在欧洲血统个体（94%），其他种族代表性不足。欧洲LOY风险等位基因不能很好地预测非欧洲人群的LOY。此外，LOY与疾病的关联因种族而异。LOY在欧洲队列中增加肺癌风险，但在中国队列中降低风险，同时增加欧洲队列中的前列腺癌风险，但在东亚队列中不增加。在一项对106名非洲和57名欧洲前列腺癌病例的研究中，非洲男性显示出更高的致瘤性Y事件发生率，包括KDM5D、PCDH11Y和RBMY的体细胞丢失，而欧洲男性更常携带罕见的种系Y变异。
除了血统，临床转化还需要定义预测疾病结局的LOY定量阈值。例如，在一项研究中，PBMCs中35%的LOY阈值被用于预测总体死亡率和癌症特异性死亡率增加。在白血病中，只有骨髓中的完全LOY与更高的MDS风险相关，而其他研究使用骨髓中≥75%或CD34⁺血细胞中21.5%作为阈值。预后重要性可能因细胞类型而异，大多数研究缺乏LOY水平与癌症风险或侵袭性之间的明确相关性。
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结语
LOY是一种复杂且多方面的事件，对人类健康，特别是在癌症背景下，具有相当大的影响。尽管许多研究仍处于早期阶段，但越来越多的证据表明LOY可能影响癌症的发生和发展。然而，LOY是否代表癌症中自发的原发性起始事件仍不清楚，需要进一步的实验验证。LOY的高患病率和致病潜力引发了关于其预防的重要问题。目前的假设表明，环境和行为改变（例如戒烟）可以降低风险。随着我们对LOY理解的加深，它可能成为癌症风险和预后以及精准治疗（包括免疫治疗反应和治疗选择）的宝贵生物标志物。总之，未来的研究需要探索LOY可能驱动癌症的确切机制，并开发LOY评估作为一般健康风险和治疗选择的精确临床生物标志物。
参考资料：
Beyond sex determination: the Y chromosome in male cancers. Nat Rev Cancer. 2026 May 21.
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