▎Armstrong
2025年9月，辉瑞以100亿美元的价格收购Metsera，让超长效GLP-1引起全行业的广泛关注。前不久，辉瑞刚刚启动了GLP-1月制剂MET-097i的三期临床试验VESPER-6，同时积极推进月制剂GLP-1+Amylin的临床开发。
Metsera的HALO长效技术平台同样采用脂肪酸链修饰技术，但进行了差异化设计，选择在C端或N端修饰，可以同时结合受体和白蛋白，降低清除率。此外，通过氨基酸替换减少代谢和降解敏感性，进一步延长半衰期。
甘李药业：GLP-1双周制剂博凡格鲁肽
今年5月，甘李药业宣布双周GLP-1博凡格鲁肽减重三期临床成功，24mg、48mg治疗52周分别减重15.12%、18.54%，安慰剂组减重1.11%。博凡格鲁肽的核心差异化设计是降低了分子活性，从而提高最大耐受剂量，延长了起效时间。
质肽生物：GLP-1月制剂、Amylin月制剂
质肽生物核心管线ZT002为每月注射一次GLP-1，目前处于三期临床阶段，后续管线还有每周一次口服GLP-1多肽、GLP-1/FGF21、每月一次Amylin、GLP-1/GIP/Amylin、口服Amylin多肽、口服GLP1-1/GIP/Amylin等。
ZT002采用双脂肪酸链修饰。
司美格鲁肽等GLP-1半衰期一般为7天左右，ZT002半衰期延长到12天。
二期临床中，ZT002每月一次给药（滴定周期6-8周），80mg、160mg剂量组治疗24周减重幅度分别为10.6%、13.8%，安慰剂组为2.4%。安慰剂校正后分别为8.2%、11.4%。
众生药业：GLP-1/GIP双周制剂
众生药业RAY1225为一款GLP-1/GIP双靶点激动剂，今年6月披露了双周制剂二期临床的数据，18mg剂量组治疗24周减重21.18%，安慰剂组减重2.96%。
RAY1225采用订合肽（Stapled peptide）技术，在多肽分子中引入化学骨架，提升稳定性，从而延长半衰期。RAY1225的人体半衰期超过10天，实现双周给药，并实现优异的减重疗效。
石药集团：GLP-1/GIP月制剂
今年1月，石药集团与阿斯利康达成185亿美元合作协议，覆盖一个临床准备就绪的长效GLP-1/GIP双靶点激动剂项目SYH2082以及三个临床前项目，双方还将就另外四个新项目展开合作。前不久，SYH2082已经推进到一期临床。
石药集团建立了LiquidGel长效多肽技术平台，这是一种储库型的长效注射液递送系统。该技术将多肽药物与生物可降解的高分子聚合物共同溶解或者分散在一种生物相容性良好的亲脂性溶剂中，注射后脂质溶液因溶剂的快速扩散转变为具有纳米结构的凝胶
先为达：GLP-1+Amylin口服周制剂
先为达口服GLP-1+Amylin周制剂已经由合作伙伴Verdiva Bio启动海外一期临床试验。
先为达的技术路径是结合偏向性GLP-1和新型口服给药技术（生物利用度提高3-5倍），实现GLP-1和Amylin多肽的口服周制剂给药。
英矽智能：小分子GLP-1口服周制剂
除了多肽以外，小分子也在积极地推进长效化迭代。今年3月，英矽智能与礼来达成27.5亿美元合作协议。合作的核心产品为每周一次的口服小分子GLP-1受体激动剂。
信达生物：小分子GLP-1口服周制剂
今年ADA大会上，信达生物披露了一款每周一次口服小分子GLP-1受体激动剂IBI3042。
DIO小鼠模型中，IBI3042每周两次口服给药1mg/kg，与礼来小分子Orforglipron每天口服给药一次15.mg/kg减重疗效相当，而IBI3042 3mg/kg剂量组则表现出更好的疗效。食蟹猴模型中，IBI3042每周一次口服给药7mg/kg，对照组礼来小分子Orforglipron每天一次口服给药1mg/kg，两者减重疗效相当。这些临床前数据表明IBI3042有望实现每周一次口服给药。
歌礼制药：超长效小分子和多肽
歌礼制药与石药集团类似，采用递送系统实现皮下长效给药，不同之处在于其ULAP超长效递送系统同时应用于多肽和小分子。
在此技术平台基础上，歌礼制药小分子GLP-1可以实现皮下注射每月一次或者每个季度一次（维持治疗）给药。
Amylin多肽、GLP-1/GIP多肽、GLP-/GIP/GCG多肽可以实现皮下注射每个月给药一次。
总结
长效GLP-1的竞争围绕口服和皮下注射两种场景，覆盖多肽和小分子药物形式。技术路径上，小分子更多技术结构优化，实现活性、PK的改善，结合皮下缓释递送技术。多肽则通过订合肽、双脂肪酸链、脂肪酸链修饰位置、降低活性提高剂量、皮下缓释递送等多种技术路径实现长效化。此外，安进GIPR抗体融合GLP-1也可以实现每周一次给药，但大分子的抗体类骨架是否适合用于GLP-1，能否充分发挥GLP-1的疗效，仍存在争议，这里不展开讨论。
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