ADC是肿瘤领域发展最快的治疗方式之一,目前已有15种ADC获批,超过210种正在进行临床试验。近年来,ADC的药物研发进入百花齐放阶段,特别是在HER2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性,联合用药,双抗ADC成果显著,为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新,ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。
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ADC药物开发需综合考虑多个关键因素。首先是靶点选择,要注重其在肿瘤细胞的特异性高表达及与肿瘤生物学过程的相关性;抗体设计方面,需确保低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期,以实现ADCs在体内的有效传递;连接子设计要兼顾稳定性与可裂解性,还有化学性质的兼容性,同时应避免引起ADC聚集,防止在血液中过早释放有效载荷,并在目标位置精确释放活性药物;细胞毒性药物要确保在生理条件下表现出稳定性,并具有能够与抗体结合的官能团;除了选择抗体、连接子和细胞毒性药物之外,将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素,选择合适的偶联方式,对ADC的稳定性和疗效有显著影响。
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在挑战中铸就的抗癌传奇
然而,ADC 药物市场也面临一些挑战,如企业间合作的终止、潜在的耐药性问题等。但总体而言,其增长趋势明显,市场潜力巨大,在癌症治疗及相关领域的发展值得期待。
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谁能突出重围?
HER2-ADC
自首个HER2单抗药物获批后,HER2靶点在肿瘤治疗领域就备受关注,至今已经历了二十多年的发展历程。当前,已获批的HER2 ADC药物有恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗三种,此外还有大量HER2 ADC药物正处于临床研究阶段,像恒瑞医药的SHR - A1811和石药集团的DP303c等。在这些药物中,德曲妥珠单抗(DS - 8201,Enhertu)因具备独特的结构和高效的抗肿瘤活性,成为HER2 ADC领域中一项重大突破(图3)。
DS-8201是由第一三公与阿斯利康联合开发的人源化靶向HER2的ADC药物。自2019年首次获批以来,该药已在美国、日本、欧盟、中国多个国家和地区获批上市,适应症领域涵盖 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变非小细胞肺癌、HER2 阳性实体瘤。在获批适应症和地区不断扩展的同时,德曲妥珠单抗的销售额也是逐年上涨。2023 年,德曲妥珠单抗全球销售额约3959亿日元(约30亿美元),同比增长约78%。
Trop2 ADC
Trop2 ADC在肺癌领域的发展现状具有多面性。在疗效方面,不同公司的产品在不同亚组人群疗效各异。第一三共和科伦博泰的产品对EGFR阳性和非鳞癌人群疗效佳,但对EGFR野生型或鳞癌患者疗效受限;吉列德的产品在驱动基因突变人群疗效好,对非鳞癌和鳞癌有效性相当。戈沙妥珠单抗、SKB264、Dato - DXd在全球开发进展中领先。临床布局上各公司差异显著。科伦博泰/默沙东临床试验多,依据EGFR突变、PD - L1表达量和临床标准疗法对肺癌人群开展注册研究。第一三共/阿斯利康试验数量也较多,首个三期临床未区分基因和蛋白标志物,联合疗法布局更广,而吉列德试验数量少(图5)。
图5.Trop2 ADC药物开发进展
2024年ASCO大会上,科伦博泰二期临床研究OptiTROP - Lung01初步数据亮眼,SKB264联合PD - L1单抗一线治疗驱动基因阴性NSCLC表现优异,低剂量组中位PFS达15个月,相比其他药物更具优势,凸显出SKB264(图6)与肿瘤免疫治疗药物联用在NSCLC领域潜力巨大。
Nectin-4 ADC
Nectin - 4 ADC作为一种极具潜力的肿瘤治疗药物,在研发方面取得了显著进展(图7),在国际上,Seagen的Padcev是一款较早受到关注的Nectin - 4 ADC药物,在尿路上皮癌的治疗中取得了一定突破。然而,Padcev存在着如皮肤毒性等不良反应问题,这为后续研发提出了改进方向。国产企业在Nectin - 4 ADC研发中展现出强大的创新能力。迈威生物和石药集团等企业采用了先进的第三代ADC技术。这种技术通过对药物偶联工艺进行优化,大大提高了药物的均一性,减少了副作用。
CLDN18.2 ADC
图8.CLDN18.2 靶点ADC药物研发进展
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多技术融合,重塑肿瘤治疗格局
参考资料
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[2] Colombo, Raffaele et al. “The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development.” Cancer discovery, OF1-OF20. 23 Oct. 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0708
[3] Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Oral 8502.
[4] 中邮证券、西南证券、智慧芽研报