图片

1型糖尿病主要是一种成人期发病的疾病，患者最初通常不需要依靠胰岛素，且其临床特征并不总能明确界定。《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表评论指出，1型糖尿病可能有不同的表现，但无论发病年龄如何，限制疾病进展的管理手段涉及的治疗方法对各年龄段都相似，即针对适应性、先天和调节性免疫以及β细胞应激的治疗方法。识别二维码或点击文末“阅读原文”，阅读论文原文。

通常情况下临床特征可以明确界定一种疾病，但对于1型糖尿病来说却并非如此。1型糖尿病曾被认为是一种以糖尿病酮症酸中毒为主要表现的严重儿童期发病的疾病，患病儿童通常需要依靠胰岛素维持生命。但现在人们逐渐意识到1型糖尿病主要是一种成人期发病的疾病，且患者最初通常不需要依靠胰岛素。换句话说，成人中的1型糖尿病可能看起来有些像2型糖尿病[1][2]。在临床症状不明确的情况下，对血清中糖尿病相关自身抗体的种类数目的估算会有所帮助。例如，儿童1型糖尿病通常与多种自身抗体相关，而80%的成人患者体内仅含有一种自身抗体，通常为谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）[2]。更为复杂的是，GADA并非特异性地仅存在于1型糖尿病中[1]。此外，疾病的严重程度与胰岛素缺乏的水平梯度有关，儿童期患者体内几乎没有胰岛素（以血清C肽估算），而成年期患者体内则有相当水平的胰岛素。因此，与成人期发病相比，儿童期发病伴随着严重的免疫反应和明显的C肽缺失[2]。这种严重程度的梯度反映在不同的血清C肽阈值上，临床上达到此阈值则诊断为糖尿病。通常来说，成人诊断时的空腹血清C肽水平标准高于儿童的[1]。
为了更好地解释这种异质性，有人提出这是因为发育中的免疫反应与迅速增长的胰岛细胞胰岛素分泌能力之间的沟通受到了干扰，使得异常免疫反应在儿童期发病中更为突出[1][3]。因为代谢变化早于自身免疫的发生，所以可能是遗传因素决定了发生了变化的免疫反应遵循的途径[4][5]。儿童期同卵双胞胎的1型糖尿病一致率（约60%）高于成年期（约20%）[6]，但这种差异也是连续的，并没有明显的区别。这也许是因为成人1型糖尿病的遗传力降低，即遗传和非遗传因素共同影响的结果。评估遗传力的一种方法是基于选定的单核苷酸多态性（SNPs）来估算疾病易感性的变异，其中表型变异由遗传因素加成的比例表示[7]。遗传效应在诊断时年龄小于7岁的病例中尤为明显，依托于胰岛组织学和血清自身抗体数据，这一基于年龄的区分或内型被提出[3][7]。包括人类白细胞抗原（HLA）和非人类白细胞抗原（non-HLA）在内的12个单倍型或等位基因在年轻病例中的作用均比在更高年龄病例中明显[7]。

图片

根据所选SNPs的表型变异估计的遗传力与系谱数据不同，因为系谱数据包括了所有因果变异的作用。因此，使用系谱数据验证1型糖尿病的异质性是很重要的，Yuxia Wei及其同事在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）中提供了这方面的证据[8]。作者分析了1982年至2010年间在瑞典出生的近300万个体，从全国登记册中找出了30岁以下被诊断为1型糖尿病的病例。确诊时年龄大于18岁的病例的遗传力弱于年龄较小的病例（0.56 [95% CI 0.45-0.66] vs 0.81 [0.77-0.85]），尤其是弱于确诊时年龄小于7岁的儿童，这种差异主要归因于不共享的非遗传因素（成人发病率44% vs 儿童发病率19%）。同样，与儿童期发病相比，成人期发病的1型糖尿病患者的一级亲属的危险比也有所降低（7.21 [95% CI 6.28-8.28] vs 9.92 [9.38-10.50]）。
从这些结果中我们可以得出两个重要的推论。首先，导致1型糖尿病的环境因素（严格意义上的非遗传因素）可能很重要且往往是独特的。其次，这种非遗传因素的性质尚不清楚。病毒、肠道微生物群、饮食、体重指数升高和胰岛素敏感性降低都有可能在儿童期发病中起作用[2]。体重指数升高、胰岛素敏感性降低和大量吸烟可能是成人期发病的危险因素[2]。然而，尚不清楚儿童期后发病的病例是在何时并以何种方式被诱发的。有趣的是，与患有1型糖尿病的父亲相比，患有1型糖尿病的母亲的后代同样患此病的风险降低，无论母亲是在儿童期确诊还是在成年期确诊[9]。尽管作者强调了这一风险差异，但还有另一种说法是患有1型糖尿病的母亲会保护后代免于患这种疾病，这种保护现在被证明可以一直持续到成人期[9]。
由此推断，1型糖尿病可能有不同的表现，但无论发病年龄如何，限制疾病进展的管理手段涉及的治疗方法对各年龄段都相似，即针对适应性、先天和调节性免疫以及β细胞应激的治疗方法[1][10]。成人期发病病例的低遗传力确实提高了治疗成功的潜力，并且也指明了识别与成人1型糖尿病相关的未知且独特的非遗传因素的工作前景。END

 

Richard David Leslie

RDL is on an Advisory Board for Diamyd and Provention; was funded by the British Diabetic Twin Trust, Barts Charity, and the EU (FP7) 282510; and his work is conducted in collaboration with UKT1D-research consortium.

参考文献（上下滑动查看）

 

[1] Leslie RD, Ma RCW, Franks PW, Nadeau KJ, Pearson ER, Redondo MJ. 

Understanding diabetes heterogeneity: key steps towards precision medicine in diabetes.

Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11: 848–60.

[2] Leslie RD, Evans-Molina C, Freund-Brown J, et al. 

Adult-onset type 1 diabetes: current understanding and challenges.

Diabetes Care 2021; 44: 2449–56.

[3] Redondo MJ, Morgan NG.

Heterogeneity and endotypes in type 1 diabetes mellitus.

Nat Rev Endocrinol 2023; 19: 542–54.

[4] Ziegler AG.

The countdown to type 1 diabetes: when, how and why does the clock start?

Diabetologia 2023; 66: 1169–78.

[5] Lernmark Å.

Etiology of autoimmune islet disease: timing is everything. 

Diabetes 2021; 70: 1431–39.

[6] Redondo MJ, Yu L, Hawa M, et al.

Heterogeneity of type I diabetes: analysis of monozygotic twins in Great Britain and the United States.

Diabetologia 2001; 44: 354–62.

[7] Inshaw JRJ, Cutler AJ, Crouch DJM, Wicker LS, Todd JA.

Genetic variants predisposing most strongly to type 1 diabetes diagnosed under age 7 years lie near candidate genes that function in the immune system and in pancreatic β-cells.

Diabetes Care 2020; 43: 169–77.

[8] Wei Y, Liu S, Andersson T, Feychting M, Kuja-Halkola R, Carlsson S.

Familial aggregation and heritability of childhood-onset and adult-onset type 1 diabetes: a genetically informative register-based cohort study.

Lancet Diabetes Endocrinol 2024; published online March 29. 

https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00068-8.

[9] Taylor PN, Collins KS, Lam A, et al. 

C-peptide and metabolic outcomes in trials of disease modifying therapy in new-onset type 1 diabetes: an individual participant meta-analysis.

Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11: 915–25.

[10] Allen LA, Taylor PN, Gillespie KM, Oram RA, Dayan CM. 

Maternal type 1 diabetes and relative protection against offspring transmission. 

Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11: 755–6

 

 

中文翻译仅供参考，以原文为准。

 

 

柳叶刀-糖尿病与内分泌学 | 二甲双胍联合生活方式干预可有效降低糖尿病发生风险

 

柳叶刀 | 治疗肥胖症和糖尿病，仅靠药物是不够的！

 

柳叶刀 | 1型糖尿病疾病负担重，阻断β细胞的免疫攻击有望保持内源性胰岛素产生