中医再亮剑！逍遥散改善卒中后抑郁获硬核证实，脑 - 肠轴调控成关键靶点
2026年3月15日
卒中后抑郁是脑卒中最常见的并发症，患者在卒中后会出现明显的抑郁情绪，还常伴随各类躯体不适，这一病症不仅发病率高，临床中还容易出现漏诊情况，会严重影响患者的神经功能恢复，大幅降低其日常生活质量，成为脑卒中康复阶段亟待解决的临床问题。逍遥散是中医疏肝解郁的经典方剂，临床中用于改善卒中后抑郁患者的抑郁症状已有不少实践，且取得了不错的效果，但这款方剂是否通过调节肠道菌群发挥抗抑郁作用，具体的作用机制还没有被系统研究清楚。暨南大学的研究团队在《Phytomedicine》期刊发表了一项最新研究，通过构建卒中后抑郁小鼠模型开展系列动物实验，首次明确了逍遥散可通过调节肠道菌群及微生物代谢、调控 P2X7R/NLRP3 炎症小体通路发挥抗抑郁作用，这一研究结果为逍遥散临床应用于卒中后抑郁治疗提供了可靠的实验依据，也为中医药从脑 - 肠轴角度治疗神经精神类疾病提供了新的研究思路。要开展这项实验，首先要保证所用逍遥散的质量稳定，因此研究团队先对逍遥散进行了超高效液相色谱指纹图谱分析和成分鉴定（Fig.1），这也是整个实验研究的基础，直接关系到后续实验结果的可信度。研究人员采用超高效液相色谱技术对逍遥散进行指纹图谱分析，清晰识别出了 12 个特征峰，再通过与对照品比对，成功鉴定出没食子酸、芍药苷、甘草苷、甘草酸、藁本内酯等 12 种核心化学成分。这些被鉴定出的成分，是逍遥散发挥药理作用的重要物质基础，也为后续所有动物实验的顺利开展提供了关键的质量保障。为验证逍遥散对卒中后抑郁的改善作用，研究团队先构建了卒中后抑郁小鼠模型，采用的是单侧内侧前额叶皮层卒中联合慢性束缚应激的方法，随后将实验小鼠随机分为对照组、PSD 模型组、逍遥散低剂量组、逍遥散高剂量组和氟西汀阳性对照组，通过旷场实验、蔗糖偏好实验、悬尾实验、强迫游泳实验这些经典的行为学实验，全面观察逍遥散对 PSD 小鼠抑郁样行为的改善效果（Fig.2）。实验结果很明显，和正常对照组相比，PSD 模型组的小鼠在旷场实验里总移动距离明显变短，蔗糖偏好实验中对蔗糖的偏好率大幅下降，悬尾和强迫游泳实验里的不动时间则显著延长，表现出典型的抑郁样行为；而经过不同剂量逍遥散灌胃干预后，小鼠的这些行为学指标都有了明显改善，其中高剂量逍遥散的效果更为突出，和临床常用的抗抑郁药氟西汀效果相当。这一结果直接证明，逍遥散能够改善卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为，且呈现出一定的剂量依赖性。逍遥散修复卒中后抑郁小鼠受损的结肠黏膜并减轻结肠炎基于脑 - 肠轴的双向调控机制，脑卒中造成的中枢神经系统损伤，会通过神经、免疫、代谢等多种途径影响肠道，导致肠道黏膜屏障受损、肠道炎症发生，而逍遥散在修复肠道黏膜、减轻肠道炎症方面也展现出了显著效果（Fig.3A、B）。研究团队通过透射电镜观察小鼠结肠的超微结构，同时用苏木精 - 伊红染色法评价结肠黏膜的病理变化，发现正常对照组小鼠的结肠黏膜结构完整，上皮细胞排列整齐，肠道微绒毛形态正常、排列规则；而 PSD 模型组小鼠的结肠黏膜损伤严重，微绒毛排列紊乱、数量大幅减少，上皮细胞出现坏死，肠道隐窝结构杂乱，黏膜和黏膜下层还有大量炎症细胞浸润，肠道屏障功能被严重破坏。经过逍遥散干预后，小鼠结肠黏膜的病理损伤得到了明显修复，微绒毛排列恢复整齐，炎症细胞浸润的情况显著减少，肠道黏膜的屏障功能也得到了有效保护。这一发现说明，逍遥散能改善卒中后抑郁小鼠的肠道黏膜损伤，减轻肠道局部的炎症反应，这也为后续调节肠道菌群、抑制全身炎症打下了良好基础。逍遥散抑制小鼠血清中的炎症因子，调控卒中后抑郁小鼠结肠中的P2X7R/NLRP3信号通路炎症反应是连接肠道菌群失衡和卒中后抑郁的重要纽带，而 P2X7R/NLRP3 炎症小体通路是机体调控炎症反应的关键通路，在肠道和中枢炎症的发生发展中都起到核心作用。研究团队通过酶联免疫吸附试验检测小鼠血清及结肠组织中的炎症因子水平，又用蛋白质印迹法检测结肠组织中 P2X7、NLRP3 蛋白的表达情况（Fig.3），探究逍遥散的抗炎作用及相关机制。结果显示，和对照组相比，PSD 模型组小鼠的血清和结肠组织中，IL-1β、IL-6、LPS、TNF-α 这些促炎因子的水平显著升高，而抗炎因子 IL-10 的水平则明显降低，结肠组织中 P2X7、NLRP3 蛋白的表达也出现了显著上调。经过逍遥散干预后，小鼠血清和结肠组织中的促炎因子水平被有效抑制，抗炎因子 IL-10 的水平明显回升，其中高剂量的逍遥散还能显著下调结肠组织中 P2X7、NLRP3 蛋白的异常高表达。这就证实了，逍遥散能有效抑制卒中后抑郁小鼠的全身炎症和肠道局部炎症，而这一抗炎作用，正是通过调控结肠组织中的 P2X7R/NLRP3 炎症小体信号通路实现的。逍遥散抑制小鼠海马和内侧前额叶皮层的炎症因子，调控卒中后抑郁小鼠海马和内侧前额叶皮层中的P2X7R/NLRP3信号通路脑卒中易损伤的内侧前额叶皮层和海马，是大脑中调节抑郁情绪的核心脑区，中枢神经系统的炎症反应，也是导致卒中后抑郁小鼠出现抑郁样行为的重要原因。为此，研究团队检测了小鼠海马及内侧前额叶皮层中炎症因子的表达水平，同时也检测了这两个脑区中 P2X7、NLRP3 蛋白的表达情况（Fig.4），探究逍遥散在中枢层面的抗炎作用。实验发现，PSD 模型组小鼠的海马和内侧前额叶皮层中，促炎因子 IL-1β、IL-6、LPS、TNF-α 的水平显著升高，抗炎因子 IL-10 的水平显著降低，海马组织中 P2X7、NLRP3 蛋白的表达也明显上调。而经过逍遥散干预后，小鼠海马及内侧前额叶皮层中的促炎因子水平显著降低，抗炎因子 IL-10 的水平则明显升高，其中高剂量逍遥散能显著下调海马组织中 P2X7、NLRP3 蛋白的异常表达。这一结果说明，逍遥散不仅能抑制外周炎症，还能有效缓解卒中后抑郁小鼠的中枢炎症反应，通过调控抑郁相关脑区的 P2X7R/NLRP3 炎症小体通路，改善中枢神经炎症，进而从根源上缓解小鼠的抑郁样行为。肠道菌群失衡是卒中后抑郁发生的重要诱因，研究团队采用 16S rRNA 高通量测序技术，对各组小鼠粪便菌群的结构和组成进行了全面分析（Fig.5、Fig.6），以此探究逍遥散对肠道菌群的调节作用。从 alpha 多样性分析结果来看，PSD 模型组小鼠肠道菌群的 Chao1、Observed_otus、Shannon、Simpson 指数都显著降低，这意味着其肠道菌群的丰富度和多样性都出现了明显下降；beta 多样性分析则显示，PSD 模型组和正常对照组小鼠的肠道菌群结构存在显著差异，菌群组成呈现出明显的分离趋势。而经过逍遥散干预后，小鼠肠道菌群的各项 alpha 多样性指标都显著回升，菌群的丰富度和多样性得到有效恢复，肠道菌群的整体结构也逐渐和正常对照组趋于一致。在具体的菌群组成上，PSD 模型组小鼠肠道中，Ligilactobacillus、链球菌、葡萄球菌等促炎菌的丰度显著升高，而 Faecalibaculum、Allobaculum、Monolobus 等有益菌的丰度则明显降低；逍遥散干预后，能显著降低肠道内促炎菌的丰度，同时提升有益菌的丰度，有效恢复卒中后抑郁小鼠失衡的肠道菌群结构，实现对肠道菌群的重构。肠道菌群的代谢产物是通过脑 - 肠轴影响中枢神经系统功能的重要媒介，因此研究团队又采用非靶向代谢组学技术，对各组小鼠粪便中的代谢物变化进行了系统分析（Fig.7），探索逍遥散对肠道代谢的调控作用。这次实验中共检测出 7689 种代谢物，主成分分析和偏最小二乘判别分析的结果显示，PSD 模型组与正常对照组小鼠的肠道代谢谱存在显著分离，而经过逍遥散干预后，小鼠的肠道代谢谱逐渐向正常对照组恢复。差异代谢物分析发现，PSD 模型组小鼠肠道中有多个代谢物的表达水平发生显著异常，逍遥散则能对这些差异代谢物进行有效调控，其中对甲基对羟基苯甲酸、丙戊酸、双硫仑等代谢物的调控作用最为突出。研究人员还对差异代谢物进行了 KEGG 富集分析，发现这些代谢物主要参与嘌呤代谢、FoxO 信号通路、细胞色素 P450 介导的异生物代谢等重要通路。这提示我们，逍遥散可通过调节肠道菌群的代谢功能，改善卒中后抑郁小鼠的肠道代谢紊乱，再通过微生物 - 脑 - 肠轴的双向调控，将肠道的调节信号传递到中枢神经系统，最终发挥抗抑郁作用。为了进一步明确肠道菌群、肠道代谢物、炎症因子和抑郁样行为之间的内在联系，研究团队开展了针对性的相关性分析（Fig.8），结果也进一步揭示了逍遥散发挥抗抑郁作用的分子机制。分析发现，Limosilactobacillus、Ligilactobacillus 等促炎菌，和小鼠血清及脑区中的促炎因子 IL-6、IL-1β、LPS 水平呈显著正相关，而和旷场实验总移动距离、蔗糖偏好率等能反映抗抑郁效果的行为学指标呈显著负相关；与之相反，Allobaculum、Akkermansia 等有益菌，和促炎因子水平呈显著负相关，而和抗抑郁样行为学指标呈显著正相关。同时，肠道中的差异代谢物也和促炎菌、促炎因子及抑郁样行为学指标密切相关。这一结果直接证实，肠道菌群失衡会通过调控肠道代谢、诱发全身及中枢炎症反应，最终导致卒中后抑郁的发生，而逍遥散正是通过调节这些相互关联的指标，打破了这一病理链条，进而发挥出抗抑郁的作用。为了确认肠道菌群在逍遥散抗卒中后抑郁作用中的核心地位，研究团队还开展了粪菌移植实验，结果证实，移植逍遥散干预后的小鼠粪便菌群，同样能有效改善卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为（Fig.9A-H）。研究中，研究人员将 PSD 模型组小鼠的粪便菌群移植给正常小鼠，同时将逍遥散高剂量组小鼠的粪便菌群移植给卒中后抑郁模型小鼠，随后对各组小鼠进行行为学检测。结果发现，接受了 PSD 模型组粪菌移植的正常小鼠，出现了明显的抑郁样行为；而接受了逍遥散干预后粪菌移植的卒中后抑郁小鼠，其抑郁样行为得到了显著改善，这一效果和直接对 PSD 小鼠灌胃逍遥散的效果基本一致。这一实验结果直接证明，肠道菌群是逍遥散改善卒中后抑郁小鼠抑郁样行为的关键靶点，逍遥散正是通过调节肠道菌群的结构及代谢功能，进而发挥出抗抑郁的药理作用。这项研究从微生物 - 脑 - 肠轴的角度，系统阐明了逍遥散改善卒中后抑郁的具体作用机制，证实这款经典中医方剂能通过调节肠道菌群及微生物代谢、修复肠道黏膜屏障、抑制全身及中枢炎症反应、调控 P2X7R/NLRP3 炎症小体通路，以多靶点、多途径的方式发挥抗卒中后抑郁的作用，为逍遥散治疗卒中后抑郁提供了扎实的现代药理学证据。同时，该研究也进一步验证了微生物 - 脑 - 肠轴在卒中后抑郁发生发展中的核心作用，为卒中后抑郁的临床治疗确立了肠道菌群这一重要干预靶点，也为逍遥散在卒中后抑郁临床治疗中的推广应用提供了可靠的实验支撑。
Chen YY, Lu YT, Wang YD, Ding NN, Huang ZX, Hu JB, Tong JX, Zhang YR, Deng LJ, Luo X, Hao WZ, Chen JX. Xiaoyaosan improves depression-like behaviours in mice with post-stroke depression by modulating gut microbiota and microbial metabolism and regulating P2X7R/NLRP3 inflammasome. Phytomedicine. 2025 Sep;145:157078. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157078. Epub 2025 Jul 13. PMID: 40684490.中医药的现代化之路，离不开对海量临床证据的梳理与解析。如何在现代文献的浩瀚海洋中，精准定位那份能为您的研究提供支撑、为临床方药提供佐证的“硬核证据”？我们向您诚挚推荐 DeepEvidence，它不仅能帮您快速检索全球范围内关于中草药、方剂的最新药理研究，更能跨越语种壁垒，为您解读国际顶级期刊上的中医药相关循证评价。老中医（微信号：wxid_rszr95aw79ie22）
