背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种多因素导致的复杂慢性呼吸系统疾病，主要由长期暴露于有害气体或颗粒物（尤以吸烟为主）引发，其病理特征包括气道和肺泡结构的异常改变，慢性气道炎症反应，黏液过度分泌，以及肺组织的重塑与破坏。其中，核心机制涉及免疫炎症信号的持续激活，尤其是细胞表面模式识别受体TLR4介导的下游NF-κB及MAPK信号通路的活化，诱导大量促炎细胞因子的释放和细胞外基质金属蛋白酶（如MMP9、MMP12）的上调，促进气道组织破坏和气道壁的重塑。
HSC在不损害A549细胞活力的浓度范围内，明显抑制CSE+LPS诱导的TLR4、磷酸化p65、IKKα/β、IκBα以及MAPK家族成员JNK、ERK1/2和p38的过度激活。 RT-qPCR及ELISA显示，HSC显著降低关键促炎因子TNF-α及IL-1β的mRNA和蛋白表达。 与TLR4特异性抑制剂TAK-242联用，HSC对信号通路抑制作用更显著，分子模拟与生物物理实验证明HSC能稳定结合TLR4，阻断其功能。
HSC显著降低CSE+LPS诱导的MUC-5AC和MUC-5B mRNA及蛋白水平。 通过靶向亚硫酸盐测序发现，MUC-5B启动子区域chr11:1243469位点DNA甲基化水平在COPD模型中被降低，而HSC能显著恢复该甲基化水平，提示其通过逆转基因低甲基化状态，抑制了MUC-5B的异常高表达。
HSC治疗组COPD模型小鼠体重显著改善，血液中淋巴细胞计数增加，NLR、PLR及新型指标RCI均明显下降（表征系统性炎症缓解）。 BALF和肺组织中TNF-α、IL-1β含量减少，肺组织H&E染色显示炎症细胞浸润及肺泡结构破坏获得显著缓解。 多重免疫荧光分析显示HSC降低肺组织中TLR4、MMP9、MMP12、MUC-5AC及MUC-5B蛋白表达。 主要器官H&E染色未见明显毒性表现，显示安全性良好。
本研究证实，HSC通过直接靶向TLR4受体，阻断其激活下游的NF-κB及MAPK信号通路，显著抑制了COPD模型中炎症因子的产生，恢复了蛋白酶与抗蛋白酶的平衡，减少了气道主要粘蛋白过度分泌。这一多靶点作用机制赋予HSC抗炎与减轻气道重塑的双重优势。 特别值得强调的是HSC对MUC-5B启动子甲基化状态的调节，显示出其能通过表观遗传机制控制粘蛋白基因表达，弥补了现有治疗手段在黏液分泌异常上的不足。 此外，HSC来源天然，其安全性较高，并且相关药代动力学研究表明HSC吸收迅速、剂量响应明显，具备潜在的临床转化价值。与糖皮质激素相比，HSC展现了更显著的抗炎效果，且未表现出免疫抑制相关副作用，尤其在针对吸烟引起的COPD模型中表现优异。 未来工作中，应进一步完善对HSC抗氧化应激路径的探索，深入评估其对肺功能的改善作用，以及系统评估MMP酶活性和组织抑制剂的变化，以建立更全面的机制图谱。同时，临床前的药代动力学-药效动力学结合研究和安全性评价不可缺少，为未来临床试验奠定坚实基础。
