无需用药！挤一挤，癌细胞直径“缩水”50%？PNAS：物理压力是肿瘤的“紧箍咒”， 阻断其分裂，抑制癌细胞生长

一般来讲，肿瘤生长时会面临四面八方的物理挤压，比如周围组织的约束、细胞外基质的包裹、相邻细胞的推挤等。

也就是说，癌细胞在有限空间内迅速膨胀的同时承受着巨大的组织级压缩力。1997年就有研究发现，肿瘤在受限、受压的环境里会长得更慢；但压力一旦解除，肿瘤又能“活过来”，继续生长。

一个反复验证了快三十年的现象，却始终有一个核心问题没人能回答：压力到底是通过什么机制让癌细胞长不动的？

长期以来，研究者总是习惯于从基因突变或生化信号通路的角度去理解癌细胞的增殖失控。而近日，来自爱尔兰高威大学等机构的研究团队发表于PNAS的一项研究却打破了这一惯性思维，揭示了最基础的物理学定律。 

这项研究发现，压力并不只是把细胞“压小”，更重要的是打乱了细胞内渗透压与静水压的平衡，将细胞体积限制在分裂所需的临界体积之下，从而抑制了增殖。 

图1  

要知道正常细胞有很多稳态调控机制，用来在特定条件下，让癌细胞停止增殖与生长。而细胞癌变过程中会让这些调控机制逐渐丧失。

但有个例外：“机械性生长抑制”这一调控机制在正常组织和肿瘤组织中均得以保留。目前研究大多停留在组织层面，很难解释为什么外部压力最终会落到细胞上。所以，研究团队把问题拆到更小的细胞层面上，提出了一种由渗透压控制的细胞生长生物物理模型，揭示了细胞外载荷通过限制体积增长触发有丝分裂检查点。

最开始，研究者建立了一个单细胞模型。一边模拟蛋白、核糖体和mRNA等生物分子的持续合成，来提高胞内渗透压；另一边模拟机械敏感离子通道、渗漏通道和主动离子泵等力学机制，来共同参与体积稳态调节。 

结果发现，细胞体积从G1早期到M期，体积几乎翻倍，而胞内静水压也从175 Pa升到370 Pa，细胞体积增长也受到了抑制。

也就是说，如果通过临界应力水平依靠渗透压优势将细胞生长限制在低于有丝分裂的临界体积，就能阻滞增殖。

图2 

紧接着，研究者把这套机制放进多细胞肿瘤球体模型中去观察。他们发现，即便没有外部基质约束，单靠细胞不断增殖带来的细胞-细胞机械作用，球体核心也会积累更高接触应力，导致静水压更高，体积增长更受限。

那么，怎么把这项细胞与胞外基质（ECM）之间的力学反馈模拟扩展到真实的肿瘤微环境中呢？

研究者开发了深度神经网络加速的有限元（DNN-FE）求解器，预测了ECM位移（准确率 99.5%），首次将该类神经网络代理模型应用于细胞-ECM力学反馈的实时模拟，可以直观反映“细胞生长 - 基质变形 - 反馈抑制增殖”这一实况。

而在细胞实验部分，研究员们用T47D人乳腺癌和4T1小鼠乳腺癌细胞。将细胞埋进不同硬度的明胶水凝胶里，模拟不同程度的压力，连续培养 12 天。观察其对应的细胞数、平均细胞体积、细胞长宽比等数据变化。当水凝胶硬度从1.1 kPa降到0.58 kPa，12天后的球体直径可增加约50%。 

图3

综上所述，研究不仅解释了为什么肿瘤越处在受限环境里，长得越慢的现象。还详细落实到了细胞机制层面，提示我们肿瘤细胞的应力依赖性生长源于细胞内静水压力与渗透压之间的动态竞争，而机械负荷通过破坏这一压力平衡，将细胞体积限制在分裂所需的临界体积之下，改变了细胞周期状态，从而抑制了增殖。

当然，话说回来，研究目前还是以体外模型和计算模型为主，没有患者队列，也没有做药物反应实验；模型里没有系统展开更复杂的合成动力学；在较短细胞实验分析中，也没有纳入营养扩散、坏死、间质液运输、细胞-基质黏附和基质降解等因素。需要更进一步的实验设计来面对更复杂的真实肿瘤情况。