BLys在B细胞的增殖方面扮演重要角色,在B细胞膜上有3个受体,分别是BAFF-R、BCMA和TACI,其中TACI还有另外一个ligand即APRIL。因而TACI也被作为自身免疫病的重要靶点。
Vera:Atacicept
虽然近几年来,TACI靶点迅速变得火热,但其研发历史实际上已经超过20年。2001年,Zymogenetics研发了TACI-Fc融合蛋白并申请了美国专利,2002年申请中国同族专利,这也就是首个TACI-Fc融合蛋白新药Atacicept。
2008年德国默克引进Atacicept的全球权益,而Zymogenetics则在2010年被百时美施贵宝以8.85亿美元收购。
默克围绕Atacicept的临床试验并不顺利,2009年多发性硬化症临床失败,2016年系统性红斑狼疮2b期临床失败。2020年11月,德国默克将Atacicept转让给Vera Therapeutics,默克获得Vera 10%股权及6.05亿欧元里程碑金额。
Vera Therapeutics引进之后,Atacicept的临床开发重新走上正轨,目前IgA肾病三期临床正在进行,狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮也准备推进到三期临床,后续还有多个适应症处在早期临床阶段。
Vera Therapeutics于2021年5月在纳斯达克挂牌上市,目前市值为19亿美元。
荣昌生物:泰它西普
荣昌生物于2011年申请了泰它西普的化合物专利,也就是Atacicept卖给德国默克之后的第3年。
泰它西普与Atacicept的序列有所差异,Fc则采用了同样的改造策略,234、235、237、330、331的突变均为了去除ADCC等Fc effector效应,仅保留其延长半衰期的作用。
2021年3月,泰它西普在中国附条件获批上市,治疗系统性红斑狼疮,成为全球首款TACI-Fc新药。2022年9月,泰它西普狼疮三期临床成功,2023年转为完全批准。泰它西普的海外临床方面,已经注册两项狼疮三期临床和一项重症肌无力三期临床。此外,泰它西普治疗原发性干燥综合症(pSS)的三期临床于2023年12月获得FDA许可,治疗IgA肾病的三期临床于2022年11月获得FDA许可,目前尚未启动。
很长时间内,荣昌生物因为手握纬迪西妥单抗、泰它西普两款上市新药,受到资本市场追捧。不过,最近一段时间股价表现不佳,目前港股市值仅剩下77亿港币。
Alpine:Povetacicept
Alpine早期聚焦开发抗肿瘤的CD28/ICOS管线,但临床进展并不顺利。
Alpine的股价长期徘徊在十几美元,直到肿瘤管线失败,转上TACI-CI之后股价跟随自免风口开始起飞。今年4月,Vertex以49亿美元收购Alpine。
Alpine的Povetacicept采用了差异化设计,对APRIL、BAFF的亲和力都提高了十几倍乃至几十倍,有望成为同类最优的TACI-Fc。
Povetacicept进展最快的为IgA肾病,今年下半年将启动三期关键临床,后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。
总结
复盘荣昌生物在资本市场由热转冷的境遇,纬迪西妥单抗为首款获批上市的ADC,在很长一段时间得到资本市场的青睐,与Seagen的26亿美元授权合作更是一时风光无两。但随着DS-8201和更多三代ADC的来袭,纬迪西托单抗的前景变得黯淡。自免领域,泰它西普国内的销售放量仍然有限,最大的市场在国外。Vertex选择了进度第三,但有差异化设计优势的Alpine。尽管如此,泰它西普的竞争身位来看仍然有希望通过BD实现国际市场价值。当然,泰它西普国内上市已经三年尚未达成合作,如果独立开展美国三期临床则花费巨大,这也进一步引发了资本市场的担忧。