双抗新星：DLL4/VEGF有望成为血管抑制新一代基石药物

▎Armstrong

近期，DLL4/VEGF双抗ES104（Tovecimig）在胆道癌的关键性临床试验中取得成功，达到主要终点，有望成为胆道癌二线治疗的新标准，为这一高度未满足的临床领域带来新的希望。

胆道癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，具有进展快、诊断晚、预后差等特点。全球胆道癌发病率约为３/10万，根据最新的GLOBOCAN数据，全球胆道系统相关癌症的新发病例总数大约为 27–29 万例/年，且呈逐年上升趋势。在中国，胆道癌发病率明显高于欧美地区，每年新增胆道癌患者约为55,700人【1】。大多数胆道癌患者确诊时已处于晚期，当前标准治疗手段对其控制效果有限。一线治疗以免疫联合化疗为主，客观缓解率不足30%，虽然免疫检查点抑制剂能够改善生存，但整体获益仍有限；70-80%的患者在一线治疗失败后会进入二线治疗阶段。二线治疗中，仅有FOLFOX化疗方案作为标准，其客观缓解率仅5%，中位生存期约为半年；真正具有明确靶点突变可使用靶向治疗的患者仅占比不超过20%。因此，二线晚期胆道癌二线治疗尤其缺乏有效手段，亟需机制新颖、疗效确切的新型药物。

在ES104的胆道癌关键性临床试验中，Compass采取随机、对照设计，入组168例晚期胆道癌患者，主要终点为ORR，关键次要终点包括PFS、OS、DOR等。

ES104联合紫杉醇治疗组相比于紫杉醇对照组，ORR分别为17.1%、5.3%，p值为0.031，ORR提高到3倍以上，展示出优异疗效。两组BOR为PD的比例差异显著，紫杉醇组42.1%的患者其最佳疗效为疾病进展，而ES104联合治疗组仅16.2%的患者为疾病进展，提示PFS曲线在治疗早期即已出现分离，预示着PFS将获得显著获益。此外，ES104更早的2期单臂研究中，BTC二线或三线的患者经ES104联合紫杉醇治疗后中位PFS和中位OS分别达到9.4个月和12.5个月，远超化疗PFS 3-4个月，OS半年的历史数据。

从瀑布图上可以看到，联合治疗组有4名患者达到100%缩瘤，靶病灶完全消退，获益明显。在疗效显著提高的情况下，ES104安全性表现也与已获批的同类药物类似。ES104有望成为全球胆道癌二线治疗的标准疗法。

Stifel在其近期的研究报告中指出，Tovecimig当前在客观缓解率方面已取得统计学显著性，这一结果使得后续对无进展生存期数据的正式统计分析成为可能。在当前缺乏有效治疗选择的疾病背景下，结合Tovecimig在疾病进展数据中表现出的差异性优势等方面的评估，Stifel将Tovecimig在二线胆道癌适应症中的成功概率（POS）由原先的75%上调至85%。

适应症拓展方面，ES104在结直肠癌单药临床试验中也显示出积极的临床获益。

ES104在胆道癌、结直肠癌的临床进展，其意义远超本身，意味着DLL4/VEGF有望成为新一代的血管抑制基石药物，对于胃癌、胶质母细胞瘤、肝癌、卵巢癌、肾癌等多个瘤种都有拓展可能。

在血管抑制方面，最经典的治疗方案包括贝伐珠单抗、小分子VEGF受体抑制剂等，虽已广泛应用于多种肿瘤治疗中，但其疗效常因耐药性而受限。更重要的是，血管抑制这一机制也开始取得迭代突破。ES104采用对称的2+2设计，靶向DLL4和VEGF两个关键血管生成通路，其中，DLL4-Notch1 通路被认为是VEGF单抗产生耐药的关键机制。通过同步阻断这两大路径，ES104有望克服传统血管抑制疗法的局限性，成为血管生成抑制领域的新一代“基石”药物。

DLL4/VEGF双抗的成功，也提示我们新的抗体药物形式近年来快速发展，PD-1/VEGF为代表的肿瘤免疫双抗，EGFR/cMET为代表的TAA双抗，DLL3/CD3为代表的实体瘤TCE，DXd-ADC为代表的三代ADC取得一系列临床突破。以双抗为例，多款TCE、PD-1/VEGF双抗、自免双抗密集完成高额出海授权交易，新的赛道如MCE（Myeloid Cell Engager），也出现科望医药PD-L1/SIRPα双抗更创新的双抗新药。

双抗本质上是不同靶点作用机制的有机组合，肿瘤免疫、TAA靶向、血管抑制等为肿瘤治疗中最重要的几类机制。PD-1/VEGF双抗的成功正是源于肿瘤免疫与血管抑制机制的有效结合，也引起了整个行业的广泛关注和布局。

在双抗领域的布局，科望医药走在了更前沿，其拥有DLL4/VEGF双抗ES104的大中华区权益，正积极推进胆道癌在大中华区的商业化进程，同时布局多个瘤种的临床探索。此外，其自主研发的MCE包括多款基于BiME平台的双抗、两款TL1A/X双抗等，将持续加热双抗赛道。

总结

默沙东和BMS的PD-1+小分子VEGF抑制剂 ，康方生物PD-1/VEGF双抗一再验证了免疫治疗+血管抑制的应用前景，免疫治疗、血管抑制、化疗、放疗成为肿瘤治疗的最重要基石。免疫治疗的迭代主要是新靶点组合，化疗的迭代主要是ADC，放疗的迭代主要是靶向核药。相比之下，血管抑制的迭代仍有很大空间，DLL4/VEGF双抗有望成为血管抑制的新一代基石药物，后续可以与化疗、ADC、免疫治疗多种治疗机制开展联合治疗的探索，不断扩展其临床应用空间。

参考文献

^{[1] Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent 2022;2:1-9.}