认识激动性抗体免疫疗法的潜力

引言

抗体和类抗体分子是最令人兴奋的治疗剂类别之一，已有200多种被批准临床使用，还有更多处于临床前开发或临床评估中。最新的疗法利用了抗体生物学的多个方面，这些方面可以根据所需的行动模式进行调整，其基础是抗体固有的优良特性，包括对其靶标的极高特异性、固有的稳定性和较长的半衰期。

抗体也可用于利用其靶向受体的信号传导潜力。这些“激动性”抗体引发信号，从而改变细胞行为，并因此为免疫调节创造了令人兴奋的机会。通常认为这些抗体在某种程度上模拟了它们所靶向受体的天然配体的活性。然而，也存在它们可能被用来触发没有配体的受体下游信号传导的可能性。这种机制上的区别很重要，因为它意味着抗体可以用来产生自然状态下不发生的细胞反应，从而获得全新的治疗效果。然而，迄今为止，激动性抗体的使用临床获益有限。

开发受体阻断抗体相对简单，只需要一种高亲和力抗体，其结合时的表位与结合配体的表位重叠。然而，激动性抗体的合理设计很复杂，因为需要参与特定且通常相当复杂的受体信号传导机制。第一个激动性抗体，与TCR的CD3亚基反应，于1979年被发现，十多年后出现了TNFR和细胞因子受体的激动剂。最近，在理解激动性抗体诱导信号传导的不同机制方面取得了相当大的进展，这些机制性见解有助于拓宽激动性抗体的临床范围并提高其安全性和有效性。

一、配体和抗体介导的TNFR激动作用

TNFR信号通路

TNFRs对于多种生物过程至关重要，包括组织发育、稳态，以及最显著的免疫反应。它们是I型跨膜蛋白，其配体结合的胞外结构域由1-6个富含半胱氨酸的结构域（CRDs）组成，以及缺乏内在酶活性但通过招募衔接蛋白触发信号传导的短胞质区域。

根据它们招募的衔接蛋白，TNFRs可分为三组。第一组包括免疫共刺激受体，如CD40、4-1BB和OX40，它们招募被称为TNFR相关因子（TRAFs）的三价衔接蛋白以激活NFκB和MAP激酶信号通路，导致免疫激活。这些受体在免疫反应中具有重要作用。第二组TNFRs，包括Fas（CD95）和TNFR1，由具有胞质死亡结构域基序的受体组成，这些基序招募衔接蛋白Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）和TNFR1相关死亡结构域蛋白（TRADD）。FADD招募是细胞死亡的主要驱动因素，而TRADD也可以具有细胞毒性。由于肿瘤可以表达来自该组的受体，如Fas、DR5（TRAIL-R2）和TNFR1，刺激这些受体的受体激动剂可以引发直接的抗肿瘤活性。第三组TNFRs中的受体不发出信号，它们要么是可溶性的（如DcR3和OPG），要么是糖基磷脂酰肌醇锚定的表面蛋白（如DcR1），或者具有截短的、无功能的胞质结构域（如DcR2）。这些受体尚未被用于治疗性靶向。

配体诱导的TNFR激活

TNFR触发的经典解释认为，首先，单体受体被其三聚体配体组装成三聚体复合物。该模型得到晶体学研究的支持，这些研究表明大多数受体-配体复合物包含三个TNFR单体结合到一个单一的、“钟形”的三聚体配体。三聚体复合物的形成有利于三价TRAFs的招募。涉及不同TNFRs的各种观察表明，三聚体受体-配体复合物的紧密物理关联是信号传导所必需的。

激动性抗体诱导的TNFR信号传导

作为潜在的治疗剂，激动性抗体与天然可溶性配体相比具有相当大的优势，包括延长的体内半衰期和“可调节”的活性。它们的激动活性是可调节的，因为信号传导受抗体表位的位置和亲和力、与Fc受体（主要是IgG的Fc受体；FcγRs）共结合的可能性以及Fc区域同种型的影响。然而，重要的是要认识到，双价抗体永远不会精确模拟三价配体的活性，通常需要抗体工程来引发与天然配体相当的信号传导活性水平。激动性抗体通过局部积累受体来触发信号传导，有利于从细胞质中招募三聚体信号传导效应物。