2024年5月24日，康方生物全球首创PD-1/VEGF双抗依沃西单抗获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌。同一天，该上市依据的HARMONi三期临床数据也在ASCO摘要中披露。322例患者，中位随访时间7.89个月，联合治疗组和化疗对照组的mPFS分别为7.06个月、4.80个月，HR=0.46，疾病进展或死亡风险降低54%。ORR分别50.6%、34.4%。
在三期临床积极数据和获批上市消息同步落地的时候，康方生物的股价当天却大跌22%，盘中跌幅甚至一度超过35%。
到了晚上美股开盘，Summit股价下降14%。对于股价反应，市场传言是依沃西单抗疗效不及预期，那么上述临床数据到底怎么样呢？
众所周知，EGFR突变NSCLC对于免疫治疗不敏感，Keytruda等即以失败告终。近年来，免疫治疗联合方案在EGFR突变NSCLC陆续取得突破，典型的如信达生物四药联合方案ORIENT-31，PD-1+VEGF+化疗。ORIENT-31设置3个组，对照组为PD-1+化疗、化疗单独治疗组。
三个组中位随访时间分别为12.9个月、15.1个月和14.4个月，三组mPFS分别为7.2个月、5.5个月（4.5, 6.1）和4.3个月。相比于单独化疗组，PD-1+VEGF+化疗组的HR=0.51，疾病进展或死亡风险降低49%。这里看起来，依沃西单抗+化疗，相比于信达PD-1+VEGF+化疗，对于PFS改善是相当的。
从基线来看，依沃西单抗入组的主要是经过三代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比86%，信达生物ORIENT-31入组的患者主要是经过一代或二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者，占比77%。
从OS数据来看，信达生物ORIENT-31 mOS为：21.1个月 vs 19.2个月，HR为0.98。不过这里是因为化疗组耐药后交叉治疗，所以OS延长，去除这一因素后，HR=0.79-0.84，死亡风险降低16-21%。
康方生物HARMONi的OS数据还没有最终成熟，但是获益趋势非常明显，HR-0.80，死亡风险降低20%。
最后是和二期临床数据对比，二期临床中19例患者ORR68.4%，mPFS为8.5个月，mOS为22.5个月。虽然数据确实略有下降，但在样本量扩大，随访时间更短的情况下，应该也谈不上达不到预期。
从安全性来看，依沃西单抗+化疗在二期临床中3级及以上副作用为36.8%。三期临床中，依沃西单抗+化疗组以及化疗对照组的3级及以上副作用分别为61.5%、41.9%，最常见的是化疗相关的3级及以上化疗，而3级及以上免疫相关副作用分别为6.2%、2.5%，3级及以上VEGF阻断相关副作用分别为3.1%、2.5%。ORIENT-1三组的3级及以上副作用分别为56%、41%、49%。可见，安全性与信达四药方案相当。
总结
值得一提的是，康方生物依沃西单抗中国三期临床入组的86%均为三代EGFR-TKI耐药的患者，因此获得FDA批准将这部分患者纳入全球三期临床。HARMONi计划入组420例患者，中国部分200多例患者可以纳入，意味着欧美只需要再入组200例左右即可满足申报上市的要求。随着中国部分数据的披露，该全球三期临床的成功几乎已经没有悬念。
总的来看，依沃西单抗+化疗二线治疗EGFR突变NSCLC的临床数据非常积极，也为全球三期临床的成功奠定了基石，预期将顺利登录美国市场。纵向对比来看，三期临床数据相比二期确实在数字上有所下降，但在样本量扩大等情况下属于正常，PFS、OS的HR值也都非常优异，谈不上不达预期。横向对比来看，康方PD-1/VEGF相比于信达PD-1+VEGF，疗效和安全性相当，考虑到康方入组更多的是三代EGFR-TKI耐药患者，信达入组主要是一代/二代EGFR-TKI耐药患者，依沃西单抗的疗效更具备说服力。更扩展一些，Trop2 ADC单药以及联合治疗等也取得不错的进展，这确实增加了EGFR突变NSCLC竞争的复杂性，但谈不到影响依沃西单抗的基本面。
从双抗领域的发展来看，双抗要击败Keytruda已属不易，能达到两个靶点联合治疗的效果更是难上加难。依沃西单抗的数据应该说非常扎实，从市场的过激反应来看，应该是预期更高，如期待疗效比PD-1+VEGF更好，安全性更有优势，二期临床的优异数据可能也在无形中助推了这种更高的预期。
单从三期临床的数据来看，还是非常好的，OS的数据和趋势也很好，这些数据基本可以确信依沃西单抗可以在美国获批（只需要再补充200例欧美人群数据）。从竞争格局来看，依沃西单抗也占据了很好的身位，相信后续资本市场的反应会回归理性。
