Teclistamab（商品名：TECVAYLI®），是首个用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者的现成皮下注射双特异性BCMA×CD3 T细胞接合剂，患者此前至少接受过4种治疗方案，包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体。

图片

该药已于2022年获美国FDA批准上市，首次获批的时间线见下图。
图片

图片来源于智慧芽

多发性骨髓瘤是一种源于浆细胞（一种负责抗体生成的免疫细胞）的恶性肿瘤。在该疾病中，骨髓内异常增殖的浆细胞会大量分泌单克隆免疫球蛋白（通常称为M蛋白）。这些异常蛋白不仅会抑制正常血细胞的生成，还可能引发：（1）异常浆细胞在骨髓内过度增殖，会破坏骨组织，导致骨痛、骨折以及高钙血症；（2）过量的M蛋白可能在肾脏沉积，引发肾功能障碍甚至肾衰竭；（3）血液学异常：例如贫血和免疫功能低下，这会增加感染的风险。

尽管目前多发性骨髓瘤仍无法完全治愈，但借助化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等多种治疗手段，能够有效控制病情，显著延长患者的生存期并提升生活质量。然而，随着治疗的推进，患者可能会对多种治疗方案产生耐药性，这使得病情的持续控制变得更加复杂且充满挑战。

Teclistamab（特立妥单抗）

图片

药物类型：双特异性T细胞结合器

靶点：BCMA（B细胞成熟抗原）和CD3（T细胞表面抗原）

[知识扩展：BCMA（B-cell maturation antigen）即B细胞成熟抗原，是一种细胞表面受体，主要在浆细胞和多发性骨髓瘤细胞上表达。它属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，参与调控B细胞的分化以及浆细胞的存活和功能维持。
在多发性骨髓瘤患者中，BCMA在恶性浆细胞上高度表达，因此成为了一个极具前景的治疗靶点。针对BCMA的疗法（如CAR-T细胞治疗、双特异性抗体和抗体药物偶联物）已显示出显著的抗肿瘤活性，为患者提供了新的治疗选择。
CD3是一组在T细胞表面表达的蛋白复合体，是T细胞受体（TCR）复合物的重要组成部分，其主要功能包括：（1）当T细胞受体识别抗原呈递分子（MHC）上呈现的抗原时，CD3分子介导信号传递，激活T细胞，从而引发一系列免疫反应；（2）CD3在T细胞的发育和成熟过程中起着关键作用，确保T细胞能够正确识别抗原并响应免疫刺激。
通过靶向CD3，药物可以有效招募和激活T细胞，实现对病变细胞的精准靶向杀伤，从而为癌症等疾病的治疗提供了新的手段，例如各类T细胞接合剂（TCE）。]

作用机制：通过同时结合BCMA（在多发性骨髓瘤细胞表面高表达）和CD3（T细胞表面标志物），激活T细胞杀伤肿瘤细胞（见下图）。

图片

原研机构：Janssen Research & Development LLC

Teclistamab的分子结构

Teclistamab采用了全长IgG4抗体的结构形式，其生产和开发是基于杨森生物科技公司与Genmab签订的DuoBody®技术平台许可协议。这一协议确保了两个不同靶点结合域能够正确组装并保持稳定，既满足了双特异性抗体的需求，又具备了良好的体内半衰期和药代动力学特性。

[知识拓展：IgG4是免疫球蛋白G（IgG）的四个亚型之一，其结构与其他IgG亚型类似，由两条重链和两条轻链组成。但其铰链区（hinge region）较为灵活，且存在独特的“半抗体交换”现象，即两种不同来源的IgG4分子可能交换半边，从而形成混合型抗体。
与IgG1相比，IgG4的Fc区与Fcγ受体（FcγRs）和补体蛋白C1q的结合能力较弱，因此在体内引起的抗体依赖细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖细胞毒性作用（CDC）明显降低。这一特性使其在需要减少炎症反应或免疫副作用的治疗中更具优势。
由于其较低的效应功能，IgG4格式的抗体常被用于构建双特异性抗体和T细胞接合体。这可以确保在靶向激活T细胞的同时，不会引发过强的Fc介导的免疫效应，从而提高治疗的安全性和有效性。

关于Duomab技术平台的详细介绍可以查阅之前发表的文章内容：技术梳理系列 | Genmab的Duomab平台]

Teclistamab的临床数据与疗效
MajesTEC-1研究是一项关键的1/2期临床试验，旨在评估Teclistamab在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。该研究是一项单臂、开放标签、多中心、剂量递增研究。主要终点为总缓解率（ORR），即患者在治疗后肿瘤缩小或消失的比例；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。
在该研究中，Teclistamab的总缓解率（ORR）：61.8%，其中 57.3% 的患者实现了极佳部分缓解（VGPR）或更深程度的反应。TECVAYLI® 在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中展现了较高的疗效。其他关键数据如下：
  • 首次缓解的中位时间：1.2个月（范围：0.2-5.5个月）
  • sCR（严格完全缓解）：22.7%
  • CR（完全缓解）：5.5%
  • VGPR（极佳部分缓解）：29.1%
  • PR（部分缓解）：4.5%
  • 28.2% 的患者达到 ≥CR（完全缓解或更好）
  •  中位缓解持续时间（mDOR）：尚未达到
图片

这表明Teclistamab在 患者中具有快速起效、高深度缓解率，并且缓解持续时间较长的特点。

Teclistamab在 30 个月的中位随访期后，仍显示出较高的缓解率，具体数据如下：
客观缓解率（ORR）：61.8%
深度缓解（≥VGPR）：58.2%
  • sCR（严格完全缓解）：38.2%
  • CR（完全缓解）：8.2%
  • VGPR（极佳部分缓解）：11.8%
46.4% 的患者达到 ≥CR（完全缓解或更好）
达到 ≥CR 的中位时间：6.0 个月
图片

这表明，在更长时间的随访中，Teclistamab依然能维持较高的缓解率，并且深度缓解（sCR 和 CR）的患者比例较先前数据有所提升，显示出该疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的持续疗效。

Teclistamab的安全性

图片

使用Teclistamab可能会引发严重的不良反应，其中最为关键的是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。CRS是一种可能危及生命甚至导致死亡的严重反应，因此在治疗过程中，建议采用逐步加量（Step-up dosing）方案来降低CRS的发生风险。如果患者出现CRS症状，应立即暂停Teclistamab的使用，直至症状缓解，并根据CRS的严重程度来决定是否需要永久停药。

关于细胞因子释放综合征（CRS）：在临床试验中，接受推荐剂量Teclistamab的患者中，有72%出现了CRS，其中1级CRS占50%，2级占21%，3级占0.6%。此外，33%的患者经历了复发性CRS。大多数患者在首次逐步加量（Step-up dose 1，42%）、第二次逐步加量（Step-up dose 2，35%）或初始治疗剂量（24%）后出现CRS，而在后续剂量中首次发生CRS的概率低于3%。CRS的中位起病时间为2天（范围：1至6天），中位持续时间为2天（范围：1至9天）。CRS的临床症状包括但不限于发热、低氧血症、寒战、低血压、窦性心动过速、头痛以及肝酶（AST和ALT）升高。
图片

此外，Teclistamab还可能引发免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及其他严重的神经毒性反应。在治疗期间，医护人员需要密切监测患者是否出现神经毒性的相关症状，如头痛、意识混乱、言语障碍等。一旦发现这些症状，应立即暂停Teclistamab的治疗，并根据患者的病情严重程度调整用药方案，以确保患者的安全和治疗的有效性。

Teclistamab的专利与序列信息

核心专利

标题：Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy

专利号：IL278654A0（申请日：2019年5月15日）

蛋白序列：包含4条关键蛋白序列

图片

图片

图片来源于智慧芽

总结

Teclistamab作为全球首个靶向BCMA x CD3的双特异性抗体，已在多国获批用于多发性骨髓瘤，并在难治性/复发性适应症中展现显著疗效。其联合疗法和特殊审评路径（如中国的附条件批准）进一步扩展了临床应用前景。

参考资料来源于：https://www.tecvaylihcp.com/discover-science/以及智慧芽数据库