背景

原发性肝癌（PLC）是全球第六大最常见的癌症和第三大癌症死亡原因。PLC包括肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和一种称为肝细胞-胆管细胞癌混合型，预后差，复发率高，对人类健康构成严重威胁，目前手术切除仍是治疗原发性肝癌的关键临床干预措施。然而，大多数患者在晚期被诊断，因此错过了手术治疗的窗口期。尽管靶向药物、免疫治疗、微创手术和放射治疗取得了最新进展，晚期PLC患者的预后仍不令人满意。因此，寻找对PLC具有治疗作用的药物对于改善这种疾病的结局具有重要意义。
犀黄丸（XHP）是一种治疗癌症的成熟中药配方，最早记载于清朝的《外科全生集》，由牛黄、麝香、乳香、没药等组成，具有‌清热解毒、活血散结、消肿止痛‌的功效。该配方已在临床实践中广泛用于与常规化学-放射疗法组合以治疗各种癌症，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌。据报道，XHP增强了疗效，减少了治疗相关毒性，并显著改善了患者的生活质量。最近的研究表明XHP通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路抑制前列腺癌的增殖。另一项研究发现XHP通过调节TGF-β轴消除EMT进展。尽管多项研究表明其对多种恶性肿瘤均有治疗作用，但关于XHP对PLC的功效和分子机制的研究仍然有限。
目的
阐明XHP治疗PLC的有效性和潜在机制。
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方法
采用流体动力学尾静脉注射法建立原位PLC小鼠模型。利用人肝癌细胞系和类器官在体外评估XHP的作用。western blotting检测甲胎蛋白（AFP）和Yes相关蛋白（YAP）的表达。用qRT-PCR检测YAP下游靶标的mRNA表达。提取来自癌症基因组图谱（TCGA-LIHC）的肝细胞肝癌收集的数据以鉴定HCC的潜在靶标。通过UHPLC-MS/MS检测XHP甲醇提取物和XHP药物血清的主要活性成分。使用人肝癌细胞系评估这些活性成分在XHP体外的功效和潜在机制。最后，进行分子对接以预测XHP活性成分与AFP和YAP的结合亲和力。
结果
XHP抑制小鼠模型中PLC肿瘤的生长，AFP和Ki-67指数降低。在体外，XHP以时间和剂量依赖性方式抑制肝癌细胞系的增殖和迁移。此外，即使浓度较低（5 mg/mL），XHP也会麻痹源自患者的PLC类器官的生长。从机制上讲，XHP在体外和体内下调AFP和YAP信号的表达。UHPLC-MS/MS分析鉴定了XHP药物血清中的25种活性成分。其中，某些活性化合物抑制PLC细胞增殖并下调AFP和YAP信号传导，表明它们在PLC中的治疗潜力。分子对接表明，XHP中的几种成分与AFP和YAP均表现出很强的结合亲和力。
结论
XHP通过在体内和体外抑制AFP和YAP信号传导，对PLC有显著治疗效果，这为XHP在肝癌中的临床应用奠定了实验基础。XHP的几种活性成分在PLC治疗中显示出令人鼓舞的潜力，但每个成分都需要进一步的深入研究，以开发肝癌治疗的新药物。

来源｜中医科新前沿
作者｜梅斯医学
编辑 | 逅思
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