/01/ 国产新型水痘疫苗何来、何从？
近日厦门大学与万泰生物联一款合开发的一款名为V7D（嗜皮肤&神经因子ORF7缺失）的候选新型水痘减毒活疫苗IIa期临床研究结果发表在顶级医学期刊Lancet Infectious diseases上，积极的结果有望使其成为万泰九价上市后万泰的又一个核心产品。
而在刚刚过去的4月16日，国家药监局又批准上市了一款北京民海研发的水痘减毒活疫苗，屈指一算我国水痘疫苗已经至少6个厂家，同质化竞争激烈。
/02/ 现役水痘疫苗难以豁免的缺陷
全球第一款水痘疫苗在1995年上市后便开始在美国大规模应用，此后水痘几乎被消除。然而在疫苗运动下总有一些不协调的迹象，以爱荷华州为例——2015-2018年的3年间，美国爱荷华州出现了3例接种水痘减毒活疫苗后发生的儿童型带状疱疹病例，并且这3名儿童都属于免疫功能正常者。
而爱荷华州每年出生人口不过4万名，其中95%的儿童会从1岁开始接种水痘疫苗，该州的两家儿童医院拥有唯一的儿科传染病和神经病学专家。据悉过去十多年里爱荷华州并没有过野生水痘毒株导致的社区暴发，这3例免疫功能正常的儿童型带状疱疹让当地专家开始警觉。
尽管种种研究都发现，未感染水痘-带状疱疹病毒（VZV）且有水痘疫苗免疫史的儿童，患儿童带状疱疹的几率要显著低于有过VZV感染史的儿童，但一些迹象似乎已经发现了现役减毒水痘活疫苗毒株可能导致儿童型带状疱疹的局限性。
/03/ 预埋隐患的现役水痘疫苗
水痘是由VZV引起的传染性疾病，典型特征是皮疹。然而在初次感染水痘后，水痘-带状疱疹病毒可以处于长期休眠状态，并可能随着年龄增长、免疫衰老的情况下被重新激活，导致带状疱疹和带状疱疹神经痛。
图源于网络:带状疱疹
除了韩国批准的一款水痘疫苗外，目前全球批准的水痘疫苗基本上都是Oka株的减毒活疫苗，它们或者以单价疫苗的形式或者以麻腮风水痘联合疫苗的形式被制备和生产。无论以何种形式存在，目前这些疫苗都不可避免的会感染并潜伏在人体神经元，在免疫下降时被重新激活导致另一种疾病——带状疱疹。
除了爱荷华州上述的被动发现外，一项主动研究发现: 在接种水痘疫苗的儿童中，出现了83例带状疱疹病例，其中38例（46%）由疫苗株引起。
此外，美国年轻人在接种现役水痘疫苗（单价苗）后的1-26年内，该人群带状疱疹的发病率与使用水痘疫苗前相似，这似乎意味着——水痘疫苗带来的带状疱疹风险的下降，与其带来的带状疱疹风险的增加相持平和对冲？
/04/ 带状疱疹疫苗，价格有点“小贵”
为了预防带状疱疹，全球首个获批上市的带状疱疹疫苗，是一款由MSD研发的以“叠buff”形式制备的减毒带状疱疹活疫苗——现役减毒水痘疫苗大约含有1000-17000PFU，而带状疱疹疫苗最少也含有194000PFU。
减毒带状疱疹疫苗通过外源性暴露增强的方式，让机体反复暴露于循环的VZV，从而抑制VZV重新激活，进而实现预防带状疱疹的目的。去年我国也上市了一款国产减毒带状疱疹活疫苗，尽管只需要接种1剂，但价格仍然有点小贵。
图源于网络
回头看，我们甚至会觉得减毒带状疱疹疫苗的研发有些粗暴。此后GSK革新工艺，通过重组蛋白工艺提取高剂量的目标抗原，并应用专利佐剂技术进一步提呈抗原免疫应答作用，不仅实现了抑制VZV激活的目的，还降低了减毒活疫苗的安全风险和带状疱疹突破率。尤其是延缓了减毒疫苗的保护效力随时间递减的问题，当然单剂价格可能也是目前最贵的疫苗。
/05/ "二类疫苗、一类管理"的水痘疫苗
尽管水痘并非我国法定报告传染病，水痘疫苗也并国家非免疫规划疫苗，但水痘在儿童中的高发病率、高传播风险和高暴发率所致的高停课率，使得水痘疫苗成为我国多地约定俗成的学龄前儿童必种疫苗。
目前我国水痘疫苗接种率参差不齐，但多数省份均将水痘疫苗是否接种作为入托入园查验的关键项目之一。尽管水痘疫苗在我国大多数省份仍然是二类疫苗，但在管理上已几乎等同于一类疫苗。
图源于网络
2022年，对青海省农牧区3-17岁儿童水痘疫苗的抽样调查研究显示，实施查漏补种政策后调查儿童首剂水痘疫苗的接种率已经高达79.06%。见微知著，青海地区的水痘疫苗接种率尚且如此之高，其他地区自也不会落后。比如重庆市儿童首剂水痘疫苗的接种率为75.56%（2014-2020年）；上海市将水痘疫苗纳入免疫规划免费接种，其入托入园的补种率近乎90%。
/06/ 新型水痘疫苗的"一举两得"
国内外学者和制造商其实早就注意到了这一情况，通过基因编辑手段研制能够预防水痘但不增加带状疱疹发生率的新型水痘疫苗不失为一种科学有效的解决方案。
厦门大学与万泰生物成为该领域的首个破局者，通过基因工程手段实现了疫苗双重减毒的目的：
⑴基因编辑：研究者利用反向遗传学技术，针对VZV的基因组进行了特定的基因改造，通过精确操纵病毒基因组创造一个减毒的疫苗株。
⑵ORF7敲除：v7D疫苗的关键设计在于敲除VZV的ORF7基因。ORF7基因编码的蛋白在VZV的致病性和组织嗜性中起着重要作用，通过将ORF7基因的一个碱基对改变为一个三框终止密码子，研究者创造了一个ORF7缺陷型的VZV疫苗株。
在经过稳定性和安全性验证后，疫苗实现了既能够在体内复制并引起免疫反应，又因为关键基因的缺失导致其致病性大大降低。并且v7D疫苗株在人类皮肤和神经细胞中表现出严重的减毒表型，这意味着它不太可能在接种者中引起水痘-带状疱疹相关的疾病。
该疫苗的IIa期临床研究纳入了800多名3-12岁、没有水痘感染或水痘疫苗接种史的儿童。结果显示，v7D疫苗的三个剂量组和阳性对照组（vOka疫苗）引起了相似水平的特异性免疫反应，并且三个剂量组的不良反应都要比阳性对照组更低。
可惜的是，该疫苗可能在相当长的一段时间内都无法获得关于它未来能够降低带状疱疹发生率的证据，其III期临床试验可能也无法设置预防带状疱疹的效力测试。因此其最终获批的适应症可能与现役疫苗一样，仅用于预防水痘。
然而基于当前“过程即产品”的疫苗研发理念，有理由对其寄予厚望，当然最关键的一步是要积累更多证据来取信于专业人士。如果可负担性良好，该疫苗甚至可能颠覆水痘疫苗市场。
参考资料：
J Child Neurol. 2019 Mar;34(4):184-188.
J Infect Dis 2013; 208: 1859–68.
J Infect Dis 2008; 197 (suppl 2): S196–99.
Vaccine. 2016 Jan 4;34(2):198-199.
中国疫苗和免疫,2024,30(01):61-65.
公共卫生与预防医学,2024,35(02):39-43.
上海预防医学,2023,35(11):1106-1110.
Nat Commun. 2022; 13(1):824.
Lancet Infect Dis 2024; published online April 10.
Lancet Infect Dis. 2024 Apr 10:S1473-3099(24)00218-4.
