近日，一项由
复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士和施国明教授团队领衔，联合国内11家顶尖医疗中心完成的重磅研究成果，在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究首次通过随机对照试验证实，对于具有高复发风险的可切除肝内胆管癌患者，术前采用“GOLP”方案（吉西他滨+奥沙利铂化疗，联合靶向药仑伐替尼和PD-1抑制剂特瑞普利单抗）进行新辅助治疗，能够显著延长患者的无事件生存期，将中位无事件生存期从对照组的8.7个月提升至18.0个月，延长了近10个月。
肝内胆管癌恶性程度高、预后极差，超50%患者术后复发，5年总生存率仅30%。伴有肿瘤>5cm、多发、血管侵犯等高危因素者风险更高。
然而，全球尚无公认的新辅助治疗方案。这项中国多中心随机对照研究，正是瞄准这一临床困境，为高风险肝内胆管癌围手术期治疗提供了“中国方案”。
一、研究背景及目的
肝内胆管癌起病隐匿，多数确诊时已处晚期，即便根治性切除，高复发率仍是临床难题，高危因素者术后早期复发风险极高，亟需有效干预策略。
新辅助治疗在乳腺癌、肺癌等领域已证实可提高R0切除率，但肝内胆管癌领域长期停留于小样本观察阶段，缺乏随机对照试验的确定性证据。
晚期胆道癌的治疗进展为这一探索提供了启示。复旦大学附属中山医院团队既往发现，在晚期肝内胆管癌中，“GOLP”三联方案（化疗+靶向+免疫）客观缓解率高达80%，安全性可控。基础研究提示，化疗可诱导肿瘤细胞坏死、释放新抗原；仑伐替尼可重塑肿瘤微环境、促进免疫浸润，与PD-1抑制剂产生协同作用。基于此，团队启动了ZSAB-neoGOLP临床试验。
二、研究设计：严谨的多中心随机对照试验
ZSAB-neoGOLP是一项由研究者发起的、开放标签、多中心、随机对照、Ⅱ/Ⅲ期无缝设计的临床试验，由中国胆道癌联盟（ZSAB）牵头，在全国11家医院开展。研究共纳入178例具有高复发风险的可切除肝内胆管癌患者，按1:1的比例随机分配至新辅助治疗组（88例）和对照组（90例）。
患者入组、随机分组和随访入组患者需满足以下至少一项高危因素：肿瘤直径>5cm、存在血管侵犯、肝内多发病灶、肝门部淋巴结转移或血清CA19-9水平升高。
新辅助治疗组接受3个周期（每3周为一周期）的GOLP方案治疗：吉西他滨+奥沙利铂静脉化疗、仑伐替尼（8mg/天）口服9周、特瑞普利单抗（240mg）静脉输注。
治疗结束后2-4周由多学科团队评估手术可行性，随后行根治性切除+肝门部淋巴结清扫术。对照组则直接接受根治性手术。两组患者在术后均接受8个周期的卡培他滨辅助化疗。
研究的主要终点为无事件生存期，定义为从随机分组至出现任何导致无法根治性切除的进展、术后复发或转移、第二原发癌或全因死亡的时间。次要终点包括总生存期、客观缓解率、R0切除率、主要病理缓解率、病理完全缓解率和安全性。
三、疗效结果：
无事件生存期显著延长，复发风险大幅降低
截至2025年4月30日，中位随访16.9个月，共观察到95例无事件生存事件。新辅助治疗组的中位无事件生存期达到18.0个月（95%CI：13.8-27.6），而对照组仅为8.7个月（95%CI：7.2-12.4），两组差异具有高度统计学显著性（P<0.001），跨越预设优效性边界。24个月无事件生存率分别为37%和25%。
无事件生存期中期分析（意向治疗人群）由于存在非比例风险，研究者进一步采用限制性平均生存时间分析：在46.2个月观察期内，新辅助治疗组限制性平均生存时间为23.1个月，对照组为16.6个月，两组相差6.6个月，进一步证实了临床获益。
亚组分析显示，无论患者年龄、性别、肿瘤大小、是否多发、有无血管侵犯或淋巴结转移，新辅助治疗的获益趋势均保持一致。值得注意的是，远处转移和早期复发事件在新辅助治疗组明显少于对照组，提示GOLP方案有效清除了微转移灶。
四、生存获益：
总生存期呈现向好趋势
在 ITT 人群的中期分析中，共发生49例死亡（新辅助治疗组18例，对照组31例）。新辅助治疗组的24个月总生存率为79%（95%CI：70-90），显著优于对照组的61%（95%CI：50-75）。
与对照组相比，新辅助治疗能显著降低患者57%的死亡风险，且中位总生存期未达到（远长于对照组的 31.4 个月）。
需要说明的是，根据预设的统计策略，总生存期采用分级检验，本次期中分析的显著性界值为0.0019，因此该P值尚未跨越优效边界。研究的最终总生存分析计划在数据成熟度达到60%时进行，当前结果已展现出令人鼓舞的向好趋势。
五、病理缓解：
肉眼可见的肿瘤退缩
新辅助治疗组中，55%的患者达到客观缓解（均为部分缓解），影像学上可见明确的肿瘤缩小。更令人振奋的是病理学评估结果：19%的患者达到主要病理缓解（即残留肿瘤细胞≤10%），5%的患者达到病理完全缓解（即原发灶未见肿瘤细胞残留）。相比之下，对照组患者术后病理标本中均未见类似程度的肿瘤退缩。
这一发现直观地证明了GOLP方案在体内确实发挥了强大的抗肿瘤效应，从病理层面验证了新辅助治疗的有效性。新辅助治疗组中实现主要病理缓解的患者，其无事件生存期、总生存期和无复发生存期均显著优于未达主要病理缓解者，提示主要病理缓解可作为预测远期预后的重要替代指标。
六、手术与安全性：
不影响手术可行性，毒性可控
新辅助治疗组97%完成治疗，97%接受手术，R0切除率95%与对照组相当，手术并发症率略低（24% vs. 34%），表明治疗未增加手术风险。
安全性方面，3级以上治疗相关不良事件发生率26%，主要为中性粒细胞减少；免疫相关事件36%，表现为皮疹、甲减等，均临床可控，无治疗相关死亡。
七、总结
ZSAB-neoGOLP研究是首个在肝内胆管癌新辅助治疗领域取得阳性结果的随机对照试验。其核心价值在于：填补了高危患者新辅助治疗的证据空白，以严苛设计首次证实新辅助治疗可带来确切生存获益，中位无事件生存期延长近10个月；验证了“化疗+靶向+免疫”三联模式的协同增效，19%的主要病理缓解率和5%的病理完全缓解率直观体现了三种药物形成的正向循环。
同时确立了安全可行的临床路径，证实治疗未增加手术风险，3级以上不良事件可控，无治疗相关死亡。
尽管存在入组患者均来自中国、R0切除率高达95%等局限，有待国际多中心验证，但这项突破性研究证明，高危肝内胆管癌通过科学术前干预可实现从“带瘤生存”向“无瘤生存”的跨越，正在重新定义这一难治性肿瘤的治疗标准。
写在最后
本研究的顺利进行和高质量完成，离不开各方研究者的通力合作。梅斯医学在本研究中提供了高质量的医学写作协助。
[1]Shi GM, Huang XY, Liang F, et al. Neoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2026;394(10):983-995.
