颠覆！神药二甲双胍，经典降糖机制竟出错了？Nature子刊：降糖核心不在肝脏，而在肠道，且还能抑制食欲

二甲双胍想必大家都已经很熟悉了，作为2型糖尿病治疗领域当之无愧的「常青树」，始终稳坐降糖药界的C位。

一直以来，学界普遍认为，二甲双胍的降糖作用主要来自肝脏。其经典机制是抑制肝脏糖异生，也就是减少肝脏自行制造葡萄糖，从而帮助控制血糖水平。

然而，事实上，常规口服二甲双胍后，肠道内的药物浓度可达到血浆的300倍，以及肝脏的10-100倍。而且在糖耐量异常和新发2型糖尿病患者中，二甲双胍不仅没有降低内源性肝糖生成，甚至还升高了肝糖生成。

这就耐人寻味了。如果抑制肝脏产糖是二甲双胍发挥降糖作用的核心机制，那为什么药物会大量富集于肠道？又为何在肝糖生成并未明显下降，甚至有所升高的情况下，依然能够稳定发挥降糖作用？

难不成，二甲双胍降糖的关键，不在肝脏？

近期，来自美国西北大学的研究团队发表于Nature Metabolism的一项研究就狠狠挑战了“二甲双胍的降糖作用主要来自肝脏”的经典理论。这项研究发现，二甲双胍能够特异性抑制肠道上皮细胞中的线粒体复合体Ⅰ，将肠道转变为一个持续消耗葡萄糖的「代谢池」，从而显著降低餐后血糖水平。

DOI：10.1038/s42255-026-01530-y

研究人员首先分析了大量服用二甲双胍的人群数据，结果发现，在所有代谢物中，瓜氨酸的水平下降得最明显。而肠道是人体唯一能够在外周合成瓜氨酸的器官，并且瓜氨酸的合成过程高度依赖线粒体提供的ATP。

也就是说，二甲双胍很可能通过损害小肠线粒体的功能，使线粒体“无力”合成瓜氨酸，从而显著降低了血液中瓜氨酸水平。

二甲双胍通过抑制肠道上皮线粒体复合体I，下调肠道瓜氨酸合成，降低机体循环瓜氨酸水平 

顺着这条线索，研究人员精准锁定了线粒体复合体I。他们在雄性小鼠的肠道上皮细胞中转入了一个来自酵母的“外挂”基因NDI1（Vil‑Cre:NDI1小鼠）。这种基因编码的蛋白，相当于给线粒体呼吸链装了一条“备用通道”。

如果说复合体I是“正门”，NDI1就是旁边的“侧门”。正常情况下，葡萄糖要氧化供能，电子必须通过复合体I这扇“正门”。二甲双胍的作用，恰恰就是死死堵住这扇“正门”。 但那些经过改造的Vil‑Cre:NDI1小鼠（肠道上皮细胞特异性表达NDI1），即便正门被堵死，电子依然能通过NDI1这一“侧门”悄悄溜进去，让线粒体维持基本运转。

研究团队给普通雄性小鼠喂二甲双胍后，它们肠道中的瓜氨酸水平明显下降。同时，肠道对葡萄糖的摄取量却急剧飙升。但给Vil‑Cre:NDI1雄性小鼠喂同等剂量的二甲双胍，它们瓜氨酸水平却没有明显变化，肠道也不怎么“抢”葡萄糖了。

这也意味着，二甲双胍发挥降糖作用，靠的是抑制肠道上皮细胞的线粒体复合体I。

既然锁定了靶点，那二甲双胍具体是怎么降血糖的呢？

研究人员进一步分析后发现，二甲双胍抑制了肠道上皮细胞的线粒体复合体I之后，这些细胞立刻陷入了“能量危机”。为了自救，它们开始疯狂进行糖酵解。

通俗点说，原本肠道上皮细胞是“细水长流”地慢慢利用葡萄糖来发电。可线粒体复合体I被“堵住”之后，它们就不再精打细算了，转而开始“胡吃海塞式”地消耗葡萄糖。

结果，肠道变成了一块巨大的“葡萄糖海绵”。餐后血糖升高时，大量的葡萄糖还没来得及进入血液去“祸害”血管和器官，半路就被肠道这块海绵直接吸走了。吸进去的葡萄糖被迅速转化成乳酸和乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）这种代谢物。 

二甲双胍通过抑制小肠上皮线粒体复合体I，促使肠道大量摄取循环葡萄糖、亢进糖酵解，进而升高血乳酸和Lac-Phe水平 

事实上，Lac-Phe本身就是一种天然的食欲抑制剂。它的升高，同样依赖于肠道线粒体复合体I被抑制。二甲双胍这一招堪称釜底抽薪，既拦住了餐后血糖的“洪峰”，又抑制了食欲，简直是一箭双雕。

总体而言，上述研究揭示了，二甲双胍降糖的关键并非传统认为的抑制肝脏产糖，而是通过特异性抑制肠道上皮细胞中的线粒体复合体I，使肠道陷入“能量危机”并激活糖酵解，将其转化为一块巨大的“葡萄糖海绵”，在餐后迅速吸走大量葡萄糖，转化为乳酸和具有食欲抑制作用的乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe），从而既降低了餐后血糖，又帮助控制体重。