痴呆已成为全球公共卫生领域的重大挑战，预计到2050年患者数量将增至1.52亿。在阿尔茨海默病与血管性痴呆等主要亚型中，前者以β-淀粉样蛋白异常沉积和tau蛋白过度磷酸化为核心病理特征。
生物素作为B族维生素的一员，既往研究提示其在部分神经系统疾病中可能具有保护作用，但其与痴呆发生风险之间的关联及潜在机制尚不明确。
近期，来自清华大学的研究团队发表于柳叶刀子刊eBioMedicine的一项研究通过人群前瞻性队列分析、生物素缺乏动物模型实验及分子对接模拟，系统探讨膳食生物素摄入与痴呆发生的关系及其可能的分子基础。
标题
一、研究背景
痴呆是一类以记忆、推理及其他认知功能进行性下降为特征的临床综合征，其中阿尔茨海默病与血管性痴呆是最常见的两种亚型。前者的发病机制主要涉及β-淀粉样蛋白异常聚集及tau蛋白过度磷酸化，后者则与脑血管功能障碍及脑灌注不足密切相关。维生素对痴呆发生风险的影响已有较多讨论，但由于研究设计与人群差异，结论尚不一致。
生物素作为一种水溶性B族维生素，对所有生物体均为必需营养素。部分人群研究提示，生物素水平降低与某些神经系统疾病风险升高相关，动物实验亦发现生物素可能通过改善线粒体功能障碍减轻阿尔茨海默病相关神经毒性。
然而，目前尚缺乏基于大规模人群的前瞻性研究以评估膳食生物素与痴呆发生之间的关联，其潜在机制亦不明确。为此，本研究采用“人群-动物-分子”多层次研究设计，尝试填补这一知识空白。
二、研究方法
本研究结合人群队列数据与动物实验。人群部分基于英国生物银行（UK Biobank），纳入208,212名基线无痴呆、能量摄入合理的参与者。膳食生物素摄入量取自多次24小时膳食回顾的平均值，按三分位数分为低、中、高三组。
痴呆结局（全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆、早发性及迟发性痴呆）来源于住院与死亡登记数据。脑结构分析纳入27,371名完成头颅磁共振检查的参与者，评估脑区体积、皮层厚度及信号强度。
动物实验设生物素缺乏组（0 mg/kg）与对照组（0.2 mg/kg），干预9周。检测手段包括Y迷宫行为学测试、血清及脑组织生物素浓度检测、痴呆相关基因表达分析、淀粉样蛋白及相关蛋白表达水平检测，以及生物素与PSEN1、APOE蛋白的分子对接模拟。
三、膳食生物素摄入与痴呆发生风险的关系
时间依赖性Cox比例风险模型分析结果表明，与低摄入组相比，中等摄入组与高摄入组参与者的全因痴呆发生风险分别降低17%与22%。限制性立方样条图分析显示，膳食生物素摄入量与全因痴呆风险呈J型关联，风险最低点对应的摄入量约为50μg/天。按性别、社会经济状态及阿尔茨海默病多基因风险评分进行分层分析后，上述关联依然保持稳定。
了膳食生物素与痴呆风险在总人群 (A) 以及按性别 (B)、PRS (C) 和 TDI (D) 分层后的非线性关联
在痴呆亚型分析中，中等与高摄入组的阿尔茨海默病风险分别降低26%与21%，迟发性痴呆风险分别降低19%与22%；但未观察到与血管性痴呆及早发性痴呆的显著关联。八项敏感性分析（包括排除随访早期病例、考虑竞争死亡风险、排除基线癌症或肠道功能障碍者等）均未实质性改变上述结果。
四、膳食生物素与脑结构指标的关系
线性回归分析表明，膳食生物素摄入量每增加10 μg，全脑体积、灰质体积及白质体积均出现小幅度但统计学显著的下降。不过，这种体积缩减并没有伴随白质高信号增多或整体皮层厚度降低。
较高生物素摄入的人，额上回体积更小，前扣带回吻侧部及内侧眶额叶皮层的厚度也更薄。皮层下结构中，较高生物素摄入者杏仁核体积偏小，但尾状核与壳核的信号强度更高。
海马亚区方面，较高生物素摄入者旁下托及其他多个亚区体积偏小。研究团队将这种“体积缩小但信号增强”的影像学表现称为“假性萎缩”，推测是淀粉样蛋白被清除、炎症消退、组织发生重塑后结构变得致密，而不是神经元丢失导致的真正萎缩。
膳食生物素摄入量与脑结构指标的关联
五、生物素缺乏对小鼠认知行为及
脑区生物素浓度的影响
Y迷宫测试中，生物素缺乏组与对照组在自发交替率和新臂探索时间上都没有明显差异。这可能是因为干预时间偏短，而且小鼠本身没有携带痴呆易感基因。
不过，9周的缺乏饮食确实让小鼠血清生物素浓度明显下降。免疫荧光染色显示，缺乏组小鼠前额叶皮层和海马区的生物素荧光强度明显低于对照组，但杏仁核没有这种变化，说明不同脑区对生物素缺乏的敏感程度不一样。
生物素缺乏与体内淀粉样蛋白生成过程及AD相关蛋白改变的关联
六、生物素缺乏对痴呆相关基因及
淀粉样蛋白通路的影响
PCR检测发现，生物素缺乏组小鼠前额叶皮层和海马区中，APP、PSEN1和APOE这三个基因的mRNA表达都明显升高，杏仁核则没有变化。蛋白水平上，缺乏组小鼠海马区的APOE蛋白升高，Aβ42上升而Aβ40下降，Aβ42/40比值因此升高；前额叶皮层也呈现同样的趋势，但APP和PSEN1的蛋白水平没有显著变化。
研究团队推测，生物素可能主要影响APP的加工过程（而不是增加APP的总量）来调节淀粉样蛋白生成，同时可能通过上调APOE来影响Aβ的清除效率。
七、生物素可能与PSEN1、APOE蛋白
存在直接结合
分子对接分析发现，生物素能够进入PSEN1蛋白的活性催化口袋，这一区域在生理条件下正是识别Aβ49/48底物的关键位点。生物素与PSEN1的多个氨基酸残基（D257、K380、N385、L432及A434）形成氢键相互作用，提示生物素可能竞争性地占据该口袋，从而干扰γ-分泌酶对APP的正常切割过程。
对于APOE蛋白，生物素则结合于其N端结构域的表面区域，该位置邻近低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的结合位点。
具体而言，生物素与Q59、E149及R152等残基之间形成氢键。生物素与APOE结合后，可能改变该蛋白的构象，影响其与LRP1的识别，进而干扰Aβ的清除。
八、总结
总体而言，这项研究发现，每天摄入约50微克的维生素B7，与降低痴呆（尤其是阿尔茨海默病和晚发性痴呆）的风险有关。
注：上述研究主要基于观察性分析，无法推断因果关系。
[1]Zhang J, Yang C, Tan Y, Na M, Shakya E, Zhang D, Shi X, Na X, Li Z, Ji JS, Yang Y, Zhao A. Region-specific brain structural modulation and amyloid-β pathology associated with dietary biotin: insights into dementia neuropathology. EBioMedicine. 2026 Mar;125:106155. doi: 10.1016/j.ebiom.2026.106155.
