超2亿美元：天境生物新一代CD73抗体授权给赛诺菲

▎Armstrong

尤莱利单抗为天境生物的首发自研管线，目前处于非小细胞肺癌一线治疗的二期临床试验阶段。今年早些时候公司完成拆分重组后，天境生物（TJ Bio）获得尤莱利单抗的大中华区权益，Nasdaq上市公司I-Mab拥有海外权益，此次授权的是大中华区权益。

肿瘤微环境的免疫抑制环境是造成肿瘤免疫疗法有效率低的一个重要原因，而CD39-CD73-腺苷通路是免疫抑制环境的重要参与者。ATP在CD39作用下转化为AMP，AMP在CD73作用下转化为腺苷，腺苷与免疫细胞上的受体结合，产生免疫抑制效应，在这个通路中，CD73为限速酶，抑制CD73可以有效接触肿瘤微环境的免疫抑制性。

一些CD73抗体结合的是CD73 N端表位，当两个Fab与二聚体CD73同时结合时，可以阻断其向活性构象转化。这种结合方式导致的结果是CD73抗体与CD73二聚体摩尔比为1:1的时候阻断效应最强，CD73抗体过量时阻断效果反而会减弱，也就是具有“钩子效应”（hook effect）。如阿斯利康的Oleclumab就具有“钩子效应”。天境生物尤莱利单抗为一种差异化设计的CD73抗体，其结合的是CD73的中间表位，因此其阻断CD73构象转化不依赖于二价结合，不会有“钩子效应”。

体外试验可以清晰看到这种差异，阿斯利康的Oleclumab具有明显的“钩子效应”，而尤莱利单抗则没有，高浓度下可以完全抑制CD73的酶活性。

尤莱利单抗+PD-1抗体特瑞普利单抗联合治疗的二期临床中发现，对于CD73高表达的患者，ORR高达53%，对于PD-L1≥1%的ORR高达63%，显著高于Keytruda单药治疗的27%（非头对头），表明PD-1+CD73抗体尤莱利单抗联合治疗发挥了协同抗肿瘤效应。安全性方面，联合治疗的耐受性良好，45mg/kg Q3W未达到MTD，大多数治疗相关副作用为1级或2级。

大多数患者的肿瘤体积缩小。

平均随访10.8个月后，21例响应患者中18例仍然维持治疗，大部分患者的响应持久性很好。

天境生物目前正在开展PD-1+CD73双药联合治疗非小细胞肺癌的二/三期临床，I-Mab则继续开展PD-1+CD73+化疗三联一线治疗转移性非小细胞肺癌的二期临床试验，预计2025年上半年入组首例患者。

全球范围内，阿斯利康的CD73抗体Oleclumab处于三期临床阶段，与PD-L1抗体联合治疗三期非小细胞肺癌，同时还在探索胰腺癌等适应症。天境生物尤莱利单抗略落后于阿斯利康，但差异化设计以及CD73高表达限定的临床开发策略，有望获得更优的临床疗效。

总结

天境生物此次CD73抗体授权合作的金额，无论是预付款还是总金额都在国产新药国内权益转让交易中居于前列，这也表明了赛诺菲对CD73靶点和尤莱利单抗分子设计、临床策略、临床数据（有效性和安全性）的认可，期待未来CD73领域更多进展和突破。