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引言

自身免疫病是全球主要的健康负担，估计影响着全球4.5%的人口。它们的经济影响也是巨大的，包括仅在美国预计产生1800亿美元的成本，预计在15年内将翻一番。

自身免疫病的标准治疗主要依赖于广泛的免疫调节和皮质类固醇的使用，很少能治愈。虽然较新的靶向药物提供了额外的选择，但它们也需要长期给药，导致医疗保健支出增加，而且无法治愈。难治性疾病患者的疾病控制不足会导致不可逆的器官损伤、残疾和死亡率增加。慢性治疗还与感染风险、心脏代谢紊乱和其他需要监测和治疗的不良事件有关。

B细胞在许多自身免疫性疾病的发病机制中起着核心作用，通过自身抗体产生、促炎细胞因子分泌和自身抗原呈递以及向自身反应性T细胞发出共刺激信号发挥作用。基于这一作用，利妥昔单抗（mAb）被广泛用于治疗多种难治性自身免疫性疾病。然而，到目前为止，有限的组织穿透和B细胞的不完全清除阻碍了持久的缓解和治疗结果。

肿瘤学的经验表明，过继性细胞疗法介导了深层、全身性的B细胞耗竭，从而为这些局限性提供了一种潜在的解决方案。这增加了一种可能性，即使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病，可以用幼稚的、非自身反应性的B细胞进行免疫重建，有效诱导“B细胞免疫系统重置”，从而导致持久的缓解或治愈。越来越多的临床证据在几种B细胞驱动的自身免疫性疾病中支持这一假设。在早期研究中，患有严重难治性疾病的患者在接受CAR-T细胞治疗后实现了长期无治疗缓解，疾病得到了持续控制，症状得到了持续改善或缓解，为新的治疗范式提供了概念验证。


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一、靶标选择

B细胞耗竭可以通过靶向谱系限制性表面抗原来实现，包括CD19、CD20和CD22。其中，CD19靶向能够清除成熟B细胞外的浆母细胞，从而可能加速反应。尽管如此，在少数患者中，CD19定向治疗后仍观察到疾病复发。在至少一例报告的自身抗体血清逆转不完全复发病例中，经BCMA靶向的CAR-T细胞治疗后，病情再次缓解，这表明长寿的浆细胞是持续性疾病的驱动因素。

长寿命浆细胞通常不表达CD19，因此逃避CD19导向的耗竭策略。因此，可能需要同时靶向B细胞和浆细胞，以在特定患者中实现持久缓解。目前尚不可能前瞻性地确定需要浆细胞靶向治疗的患者。同时消除两个细胞群体会暂时使体液免疫系统丧失能力，显著增加感染风险，需要全面重新接种疫苗。

单独靶向BCMA可提供临床益处，但不会重置B细胞室，可能导致更高的复发可能性。此外，与仅靶向B细胞相比，浆细胞耗竭与显著更高的感染风险有关。总之，需要精确的靶向策略和改进的生物标志物来指导患者选择和治疗测序。


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二、B细胞清除技术的风险和机遇

B细胞清除可以通过基于蛋白质或基于细胞的治疗方式来实现。自2006年批准用于类风湿性关节炎以来，靶向CD20的利妥昔单抗已被广泛应用于自身免疫适应症。最近，与利妥昔单抗相比，新一代B细胞清除抗体，如CD20靶向单克隆抗体obinutuzumab，结合了增强的Fc工程，显示出B细胞清除的深度有所改善，包括在组织隔室内。双特异性T细胞接合器（TCE），如blinatumomab和下一代构建体，也得到了探索。

迄今为止，基于蛋白质的方法并没有始终如一地达到细胞疗法观察到的组织B细胞清除的深度和持久性，部分原因是组织渗透不足。自身免疫性疾病中TCE的发展受到全身清除所需暴露水平的剂量限制性毒性的限制，并且它们尚未证明优于优化的单克隆抗体，如obinutuzumab。然而，下一代蛋白质疗法仍然是选定的难治性疾病患者的重要选择。

迄今为止，支持免疫系统重置的最有说服力和可重复性的证据来自自体离体CAR-T细胞疗法，并在多个临床试验中进行了评估。在自身免疫病中，与肿瘤学中观察到的相比，CAR-T细胞相关的毒性通常不那么频繁、持续时间更短、严重程度更低。异基因CAR-T细胞方法也显示出希望，但清除深度和长期耐久性各不相同，反映了平台和CAR-T细胞持久性的异质性。预计在未来1-3年内，自体离体CAR-T细胞疗法将首先获得监管部门的批准，为这些疾病的安全性和有效性建立基准。

肿瘤学中的CAR-T细胞治疗需要淋巴清除化疗才能有效。然而，最近的早期临床数据表明，在自身免疫性疾病中使用自体CAR-T细胞产品时，可能可以避免化疗。

一个快速发展的前沿涉及CAR-T细胞的体内生成，主要是通过靶向慢病毒载体或脂质纳米粒子递送的mRNA。这些方法避免了体外制造和化疗，提供了巨大的成本优势。靶向慢病毒载体在单次输注后提供永久的CAR整合。相比之下，脂质纳米颗粒-mRNA方法产生短暂的CAR表达，需要重复给药，并显示出更快的靶向动力学。这两种策略都产生了早期临床数据，显示出令人信服的活动迹象，但也有警示性的安全信号。


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三、CAR-T疗法的可及性、可负担性和可扩展性

对可及性、成本和可扩展性的担忧——主要受肿瘤学经验的影响——抑制了人们对自体CAR-T细胞疗法的热情，特别是考虑到将商业成功转化为可持续收入模式的挑战。这增加了人们对开发替代疗法的热情，如同种异体、双特异性TCE和体内CAR-T细胞疗法。虽然到目前为止，这些候选药物的结果尚未与自体离体CAR-T细胞疗法的深度、一致性和持久性相匹配，但预计在2026年晚些时候和2027年，替代疗法的临床数据将得到有意义的新进展。
自身免疫病的定价和报销动态与肿瘤学有着根本的不同。持久的免治疗缓解有可能消除终身治疗费用，在美国每年可能达到数十万美元，为付款人提供长期价值。此外，CAR-T细胞疗法的低毒性和门诊给药频率的增加进一步改善了经济状况。这些因素可能支持与肿瘤学相比有竞争力的，甚至超过的定价模型，特别是随着制造成本通过规模经济、自动化、合同开发和制造组织合作伙伴之间的竞争以及工艺创新而下降。
最近的进展挑战了自体CAR-T细胞疗法不可扩展的假设。消除淋巴的化疗可将与输液相关的住院次数从多次减少到一次。几位开发人员已经证明，用简单的抽血代替白细胞分离术。自动化和灵活可扩展的制造已接近现实，多家生物制药公司正在努力使其现有的商业流程适应全自动化。总的来说，这些创新支持了下一代范式，在这种范式中，患者可以提供血液样本，并在几周内返回进行一次门诊输注，而不会出现容量驱动的供应延迟，从而大大改善了患者体验和可及性。
不良事件的管理仍然是一个关键的考虑因素。患者必须在能够管理细胞因子介导毒性的中心接受治疗，输注后可能需要暂时的地理接近。不良事件的发生率和严重程度因疾病和产品而异，毒性管理将直接影响现实世界的可负担性和采用率。与肿瘤学相比，数据支持CAR-T细胞疗法在自身免疫病中的安全性得到增强。随着数据的积累，这可能会支持更广泛的采用。培训自身免疫性疾病专家对于维护安全至关重要。医生和患者在安全性、有效性、耐用性和成本之间的权衡以及治疗经验方面的偏好可能会在治疗选择中发挥作用。


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结语

对于患有难治性自身免疫病的患者来说，在B细胞清除后停止慢性免疫抑制并实现长期缓解的前景代表着一种变革性的进步。我们正在接近首次批准用于自身免疫病的CAR-T细胞疗法，预计将在明年内获得批准，随后到2028年还会有几项批准。早期适应症包括较小、高度未满足的需求人群，如僵人综合征、肌炎和系统性硬化症，随后扩展到更大的适应症。从“杀癌”到“纠错”，CAR-T疗法正在重塑自身免疫性疾病的治疗格局。


参考资料：
Realizing the promise of CAR-T cell therapies for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 17. 

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