引言
抗体药物偶联物（ADC）技术的进步和新抗原靶点的识别，正将ADC重新定位为转移性去势抵抗性前列腺癌的一种有前景的治疗平台。ADC是一类新型生物治疗药物，将单克隆抗体的特异性与小分子载荷的细胞毒性相结合。这些抗体靶向主要在癌细胞上过表达的细胞表面抗原，通过连接子与载荷相连，连接子设计有不同的循环稳定性，以响应细胞内触发因素或在靶点位的抗体降解而释放载荷。ADC的作用机制涉及抗体-抗原结合、内吞、内体-溶酶体融合、溶酶体降解以及细胞毒性载荷的释放。
目前，ADC采用三类主要的细胞毒性载荷：微管破坏剂（如maytansinoids、tubulysin和auristatin）抑制微管聚合；喜树碱衍生物（如伊立替康、拓扑替康、甲磺酸依沙替康、deruxtecan）抑制拓扑异构酶I（TOPI）；以及DNA烷化剂（如吡咯并苯并二氮杂卓和杜卡霉素）导致DNA交联，最终诱导凋亡。选择载荷时的重要考虑因素包括足够的效力、稳定性、功能基团可修饰性、诱导旁观者杀伤效应的能力以及水溶性。
前列腺癌中潜在的抗原靶点非常丰富，包括PSMA、STEAP1、B7H3、TROP2、CD46、组织因子、DLL3、SLC44A4、HER2、HER3、Nectin-4、5T4、KAAG1、ASCT-2、LYPD3、Tag-72、TMS4F1、CDH3、ROR1和PSCA。以下将详细阐述针对这些靶点的ADC临床进展。
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一、前列腺特异性膜抗原（PSMA）
PSMA是一种主要在前列腺细胞中发现的跨膜蛋白，其表达随着前列腺恶性肿瘤的进展而增加，特别是在雄激素剥夺疗法（ADT）后表达上调，使其成为治疗CRPC的重要靶点。PSMA具有内化信号，抗体-PSMA复合物可通过网格蛋白包被的小窝内化进入内体区室，有利于ADC载荷释放。
多项PSMA靶向ADC已进入临床开发。MLN2704是首个完成I期临床试验的PSMA-ADC，载荷为DM1，在23名mCRPC患者中显示出剂量依赖性药代动力学和一定的抗肿瘤活性，但随后的I/II期试验发现其二硫键连接子不稳定导致显著神经毒性，最终被终止。PSMA ADC（MMAE载荷）在I期试验中显示出初步活性，但在II期试验中因过早解偶联导致的脱靶毒性（≥3级神经毒性24%）而停止开发。MEDI3726（PBD载荷）也因抗体重链-轻链解离导致的脱靶效应而停止开发。
目前，ARX517（载荷为AS269）正在进行首个人体I期试验APEX-01，采用稳定的肟偶联技术，在剂量递增阶段显示出可控的安全性和初步疗效。尽管许多PSMA靶向ADC因疗效和毒性问题未能成功，但PSMA仍是一个重要靶点，特别是随着PSMA-PET和177Lu-PSMA-617的成功，进一步优化连接子技术可能改善PSMA-ADC的前景。
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二、B7H3
B7H3是前列腺癌ADC的另一个有前景靶点，在前列腺肿瘤细胞中过表达，与疾病扩散和不良预后相关。Vobramitamab duocarmazine（MGC018，Duocarmycin载荷）在临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性，但因高剂量调整率和致命不良事件而停止开发。
Ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DXd载荷）在晚期实体瘤患者的I/II期试验中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，在mCRPC患者中客观缓解率较高，展示了TOPI抑制剂载荷在CRPC中的潜力。YL201（TOPI抑制剂载荷TMALIN®）在晚期实体瘤中显示出总体有前景的抗肿瘤活性，但血液学毒性较常见。DB-1311/BNT324（专有TOPI抑制剂载荷）已被FDA授予快速通道资格，初步数据显示疗效令人鼓舞且安全性可控。此外，HS-20093、MHB088C和MGC026等B7H3靶向ADC也在临床开发中。
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三、STEAP1
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四、TROP2
Trop2促进前列腺癌生长、转移和治疗耐药，其表达与不良结局有关，也可能在神经内分泌分化表型中起作用。Sacituzumab govitecan（SG，SN-38载荷）在mCRPC的II期研究中未观察到PSA50反应。ESG401（SN-38载荷）在预治疗实体瘤中显示出良好安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DxD载荷）在多种实体瘤中显示出有意义的临床活性，目前正在评估其在包括mCRPC在内的实体瘤中的应用。MHB036C也是一种正在研究的TROP2靶向ADC。
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五、CD46
CD46在晚期前列腺癌中高表达。FOR46（MMAE载荷）在I期研究中显示出可接受的安全性特征和临床活性，部分患者达到PSA50下降和肿瘤缩小。临床前模型显示恩扎卢胺可增加CD46表达，支持FOR46与恩扎卢胺联合使用的试验。
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六、组织因子（TF）
TF在前列腺癌中富集，与疾病进展和预后不良有关。XB002（auristatin载荷zovodotin）在I期试验中耐受性良好，但因无法与现有TF靶向ADC竞争而被终止。Tisotumab vedotin（MMAE载荷）已获批用于宫颈癌，在实体瘤（包括CRPC）的试验已完成，但未报告CRPC特定数据。
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七、Delta样配体3（DLL3）
DLL3在具有神经内分泌特征的CRPC和新生神经内分泌前列腺癌（NEPC）中表达。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T，PBD载荷）因毒性、疗效有限和缺乏生存获益而停止开发，但DLL3仍是NEPC的相关靶点，Tarlatamab等DLL3靶向药物显示出有前景的活性。
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八、其它靶点
SLC44A4：ASG-5ME（MMAE载荷）因显著毒性和有限抗肿瘤活性而停止开发。
HER2：虽然缺乏前列腺癌特定数据，但基于乳腺癌的成功，HER2靶向ADC（如T-DXd）在HER2表达的NEPC病例报告中显示出实质性反应。A166也在临床研究中。
HER3：HER3在致死性前列腺癌中频繁过表达。HER3-DXd和DB-1310正在开发中，并在临床前模型中显示出活性。
Nectin-4：Enfortumab vedotin（EV，MMAE载荷）在重度预治疗难治性mCRPC患者中显示出有前景的疗效和可控的安全性。LY4101174和LY4052031等下一代ADC也在开发中。
5T4：TUB-030（exatecan载荷）正在进行I/II期试验。
KAAG1：ADCT-901（PBD载荷）已完成I期试验。
ASCT2：MEDI7247（PBD载荷）已完成I期试验。
LYPD3：Lupartumab amadotin（auristatin载荷）因招募不足而终止。
TAG-72：TGW101（MMAE载荷）正在研究中。
TM4SF1：AGX101（maytansinoid载荷）正在研究中。
ROR1：CS5001（PBD载荷）在I期试验中显示出有前景的抗肿瘤活性。
P-cadherin (CDH3)：BC3195（MMAE载荷）是唯一在临床试验中的CDH3靶向ADC。
PSCA：虽无ADC在临床开发，但临床前数据显示首个基于全人源抗PSCA抗体的ADC在异种移植模型中有效。
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结语
随着肿瘤学领域继续朝着个性化和有针对性的方法发展，ADC有望成为前列腺癌的治疗策略。这里回顾了一些最相关的细胞毒性有效载荷，分子靶标和ADC，这些已经证明在前列腺癌中具有治疗潜力。这些ADC将有效的微管干扰物，拓扑异构酶抑制剂和DNA烷基化剂结合到靶向前列腺癌细胞表面过表达的抗原的抗体中，包括PSMA，B7H3，STEAP1，TROP2，CD46，TF，DLL3，SLC44A4，HER2，HER3，Nectin-4，5T4，KAAG1，ASCT2，LYPD3，Tag-72，TM4SF1，CDH3，ROR1和PSCA。然而，由于安全性和特异性问题，尚未批准ADC用于治疗前列腺癌。因此，需要进一步的开发和创新，既要改进现有的ADC，又要开发具有最佳目标，连接器和/或有效载荷的新型ADC。随着ADC技术在前列腺癌领域的不断进步，ADC为改善临床结果和提高患者的生活质量提供了新的希望。
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