KRAS在多种癌症中均有突变，如胰腺癌、结肠癌和肺癌等。当KRAS蛋白与GTP结合即为激活状态（开），与GDP结合则为失活状态（关）。KRAS在大多数情况下处于失活状态，但其可以被多种信号通路影响，这些信号通路在细胞生长、增殖和细胞因子释放等方面具有重要作用。KRAS基因常见的突变形式有KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V等，突变后的KRAS会抑制GTP水解，GTP逐渐积累，KRAS更容易与GTP结合，进而使KRAS处于激活状态，最终多信号通路被激活，诱发恶性肿瘤的发生与发展。


D3S-001是下一代KRASG12C抑制剂，可以不可逆结合KRASG12C蛋白，使其保持在与GDP结合的失活状态下。近期，《自然-医学》（Nature Medicine）发表的一项研究结果表明，在既往未接受过KRASG12C抑制剂治疗的实体瘤患者中，D3S-001治疗后整体客观缓解率（ORR）为73.5%；在既往接受过KRASG12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，疾病控制率（DCR）为80%。文章表示， D3S-001单药治疗实体瘤展现出具有前景的抗肿瘤活性，以及可控的安全性。


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截图来源：Nature Medicine


这是 D3S-001的首次人体、多中心、开放标签、1期和2期研究，共分为3个研究部分，包括单药剂量递增队列、单药剂量扩展队列和联合治疗剂量扩展队列。D3S-001用药为每日一次，口服给药，治疗周期为21天。研究纳入局部晚期或转移性实体瘤成人患者，所有患者均符合以下要求：

  • 预期寿命≥12周；

  • 存在KRASG12C突变；

  • 东部肿瘤协作组体能状态评分为0分或1分；

  • 剂量递增队列的患者须接受过至少一线标准全身治疗；

  • 接受D3S-001 50 mg、100 mg和200 mg剂量用药的患者，既往均未接受过KRASG12C抑制剂治疗；但接受D3S-001≥400 mg剂量用药的患者，既往若接受不超过一种KRASG12C抑制剂，且达到疾病控制并未因不良反应永久停止相关治疗也符合入组要求。


本次研究报告了1a期单药剂量递增部分结果（主要评估了用药安全性和药代动力学），以及1b期单药剂量扩展队列的结果（主要评估已接受过KRASG12C抑制剂治疗后疾病进展NSCLC患者，使用D3S-001单药治疗效果）。目前，该研究仍在进行中，截至论文发表时，仍有患者在接受治疗。


截至2024年8月16日，1a期单药剂量递增队列共纳入42例患者，其中NSCLC患者25例、结直肠癌患者13例、胰腺导管癌患者4例。研究设定的D3S-001单药剂量包含50 mg（3例）、100 mg（7例）、200 mg（5例）、400 mg（9例）、600 mg（9例）或900 mg（9例），最终选择600 mg进一步研究。在上述用药剂量范围内，研究人员未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量。


42例患者中，36例未接受过KRASG12C抑制剂治疗，其中34例可评估疗效（21例NSCLC、9例结直肠癌、4例胰腺导管癌）。34例患者中，预估6个月无进展生存率（PFS）为68.6%；确认的整体ORR为73.5%，疾病控制率（DCR）为97.1%，具体到不同癌种而言，NSCLC患者、结直肠癌患者、胰腺导管癌的ORR分为66.7%、88.9%、75.0%，且胰腺导管癌患者肿瘤均有所缩小。


截至2024年12月31日，单药剂量扩展队列共纳入20例NSCLC患者（均接受过KRASG12C抑制剂治疗后疾病进展），根据1a期结果，20例NSCLC患者均接受每日一次、600 mg的D3S-001单药治疗。20例患者中，12例（60%）患者肿瘤有所缩小；DCR为80%。


研究人员在该队列观察到的安全性特征与1a期研究情况相一致，其中18例患者发生任何级别不良事件，均被认为与研究治疗相关；2例患者发生3级或以上治疗相关不良事件；2例患者出现1级治疗相关肝毒性；未报告有间质性肺疾病或肺炎。


总之，本次研究结果证实，D3S-001单药治疗具有可控的安全性和耐受性，并展现出良好的抗肿瘤活性，其有望成为治疗KRASG12C突变实体瘤的下一代关键GDP结合型KRASG12C抑制剂。



参考资料

[1] Cho, B.C., Lu, S., Lee, M.A. et al. D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03688-6


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