感染性疾病仍是威胁人类健康的主要疾病。根据世界卫生组织（WHO）发布的数据，患感染性疾病死亡人数占全球死亡总人数的28%。病原学诊断是及时有效控制感染的基础，明确病原是感染性疾病精准诊疗的基础。
病原微生物高通量测序（mNGS）从2017年前后开始从科研服务逐渐进入临床应用。mNGS通过对样本进行高通量测序并对数据进行分析，基于生物信息学算法与临床病原数据库进行比对分析，从而鉴定样本中病原微生物种类及功能信息，用于快速、客观、全面和准确地检测临床样本中的病原微生物（包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等），进而实现数字化感染患者病程监测、溯源分析及感染预测分析等。
2017年2月，夏涵回国创办予果生物，全面负责公司经营及技术研发，是国内最早将游离核苷酸（cell-free）宏基因组高通量测序技术（mNGS）转化于临床的企业。彼时，中枢神经系统感染、呼吸道系统感染、血液感染等人类多发感染疾病，约有50%的临床病例缺少明确的诊断标准，需要专家依靠经验进行诊断和治疗。同时，微生物检测较为落后，普遍存在阳性率低、仅能诊断已知感染病原的问题，难以实现对混合感染和未知致病微生物的检测。
历经7年，予果生物沿着服务—设备—产品的经典NGS路径稳健成长为赛道中的明星企业。但面临mNGS、tNGS尚未迈过产品化关口，成本、门槛、临床价值等质疑不断，予果生物如何坚持长期主义发展战略，持续稳步前进？动脉网对话予果生物创始人、CEO夏涵。

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予果生物创始人兼CEO夏涵，本科毕业于复旦大学生命科学学院，瑞典乌普萨拉大学应用生物技术硕士，师从皇家科学院院士Ulf Landegren，西安交通大学控制学与工程博士在读，主攻方向为生物信息学，开发了tNGS设计工具MultiPrime和mNGS毒力因子分析工具RVFScan。现任北京市工商联执委，北京经济技术开发区科技创新商会副会长。

 

夏涵还担任国家药监局第一届医用高通量测序标准化技术归口单位专家组成员、中国医药生物技术协会生物诊断技术分会第三届委员会常务委员、中国医学装备协会基因检测分会第一届委员和北京市医药卫生科技创新成果转化专家库专家，积极推动行业各项标准的制修订工作，为行业的健康发展积极建言献策。

 

从微生物技术革新到底层算法构架，建立多元的感染疾病检测产品矩阵

“微生物测序非常有意思的一点在于，前端采用的实验路径将会直接影响，甚至决定后端的分析路线。这意味着整体观及整体性检测路径的设计非常重要，是结果、产品和服务的前提。”予果生物初创之时，夏涵在路线及适应症方向选择上广泛研究临床需求、请教国内外专家，最终在国内首次引进了游离核苷酸（cell-free）技术。
在血液、脑脊液、骨关节液等无菌体液检测中，cell-free技术优势明显：具备高灵敏度，能够检测到极低浓度的游离核苷酸，适用于早期疾病诊断和微小病变检测；无细胞污染风险，避免因细胞裂解导致的核酸污染，提高检测特异性。
确认底层cell-free技术路径后，结合微生物检测技术与数字化病原诊断，予果生物进而搭建扎实的生物信息学研发队伍，开发与之配套的生物信息学算法，推出PACEseq宏基因组学病原检测技术。基于“超高维度特征值分析”机器学习算法、降噪等底层创新技术，结合泛基因组病原微生物数据库，搭建起前沿的病原诊断数字化解决方案，以“置信度评分系统”精准定性与“特异性序列数”定量分析，配合广泛的病原体覆盖，实现病原诊断符合率≥85%。
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在样本处理方面，无需培养或特异性扩增，即可实现对于临床样本（包括脑脊液、血液、肺泡灌洗液、无菌体液、组织等）进行病原微生物DNA及RNA序列的测定，从而全面、快速、准确地检测出临床样本中的多种微生物，缩短病原检测时间，适用于病重、病危、疑难、免疫缺陷、慢性感染，新发罕见病原等不同类型的感染患者。
夏涵提到，“坚持做一家产品化为导向的公司，注重产品的稳定性、技术上的可注册性以及成本与盈利的平衡，才能够打造出既科学、符合临床需求又商业可行的产品矩阵。”在走向mNGS产品合规与获批的路径上，予果生物逐步搭建起适用于不同疾病及病原体检测场景的产品矩阵。
一条路径是，基于PACEseq和临床数据积累，推动产品系列迭代与自研高通量测序装备开发：基于30万例mNGS临床大样本，创新性融合宏基因组学DNA与RNA双流程，推出PACEseq 2in1全病原宏基因组学检测，实现一次流程全面检测细菌、真菌、寄生虫、DNA病毒和 RNA病毒等30248种病原；自研多款仪器及装备，MetaLab 1·68自动化核酸提取与文库制备仪获批上市，将高通量测序实验室放进一台自动化设备中，从空间、操作和环境三个维度，实现“样本进、文库出”的全流程自动化。
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另一条路径是，开辟更垂直、更高敏、适用场景更多元的病原靶向测序（tNGS）系列产品。tNGS绕开了传统的微生物培养，直接对临床样本中的数十至数百种已知病原微生物及其毒力/耐药基因进行富集，再进行高通量测序，后与数据库比对分析，从而判断样本包含的病原微生物种类。予果生物推出了BloodSeq（血液样本）临床重点病原体靶向高通量测序、DRseq（体液样本）临床重点病原体靶向高通量测序、TB Pro结核与非结核分枝杆菌靶向检测等tNGS产品。
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整体上，予果生物自研产品线涵盖了从中枢神经系统感染到血液、结核、真菌、呼吸道等多个感染疾病领域。基于“两条腿走路”的双线布局，予果生物建立起针对医疗机构实验室设计的本地化解决方案。
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  开发底层技术平台，

方法学创新提升产品研发效率

“产品化，更多是从方法学角度出发，研究我们如何去开发一个产品。”夏涵提到，予果生物在方法学发现与研发投入大量资源，开发了多项底层技术平台，“建立可复制的方法学逻辑后，技术平台将大幅降低后续产品的研发时间和成本。比如借助予果自研的multi prime靶向引物设计平台，能够把单款产品5年的研发时间降低至6—9个月”。
2023年10月，予果生物联合香港科技大学、西安交通大学与中国农业科学院深圳农业基因组研究所在iMeta在线（影响因子23.7）发表了题为“MultiPrime: A Reliable and Efficient Tool for Targeted Next-Generation Sequencing”的文章。第一作者是予果生物夏涵，香港科技大学张哲以及予果生物技术团队成员。
联合团队开发了MultiPrime——一款适用于超多重tNGS技术的引物设计软件。MultiPrime能够帮助tNGS实现跨物种大量和多样的超多重靶向区域序列测序。这一创新型算法的引入有助于超多重PCR的引物设计，解决引物设计、体系调和相互制约的研发痛点，提升产品研发效率。
夏涵强调，“从生物信息学角度来说，我相信产品化最基础的理念是quality from design，产品质量是从前端产品设计开始的。multi prime引物设计软件就是从最初的引物设计入手，考虑到报告系统的研发全流程，形成从引物设计到报告分析的严谨研发闭环。”
在感染疾病领域，危急、重症感染患者往往面临着更高的死亡风险、更为复杂的病原体及耐药性问题，快速诊断和精确检测至关重要。对于NGS领域的企业而言，要求产品研发的高质量和后期质控的高标准。夏涵谈到，“这是感染性疾病诊断的严肃性决定的，也是产品化发展的立身之本。在未来产品合规、审批进一步推进的环境下，价格战将不再是NGS下半场的竞争点。做微生物检测、感染诊断，我们应该要有敬畏之心，去寻找真正具有临床价值的刚需点。刚需点从哪里来，要走进医院、走到临床、走到病人真实的数据中。”
截至目前，予果生物已经形成涵盖上游仪器设备、中游检测试剂及耗材和下游的医学检测服务的全产业链布局。予果生物开发的病原宏基因组、血流感染、结核及耐药突变等检测产品，创新性的融合了测序技术和人工智能技术，显著提升了感染性疾病诊断的灵敏性和特异性。在北京、上海、广州和西安等城市建立了本地化产品中心，业务范围覆盖超150座城市，服务超1500家医院，为超35万患者提供了更先进、更精准的检测服务。
与此同时，产品端的合作与探索持续形成合力，为研发与临床探索注入源源不断的创新活水。
持续探索生信分析和mNGS的高效结合，予果生物创造出一种全新的病原诊断模式——依据自身强大的数据库和生信算法，搭建感染疾病与免疫之间的关系“桥梁”，进而快速、客观、准确地检测出临床样本中的多种微生物并加以判断，还可以预测患者自身的免疫反应，从而为患者治疗提供参考，帮助医生更精准地制定治疗方案。
此外，予果生物自主研发的病原体与耐药基因分析模型，可以解析现有药敏检测表型结果，完成耐药表型与对应基因型的关联，不仅对抗生素精准使用有重要指导意义，对未来新药开发的指导也意义重大。
采访中，夏涵几次提到，要做“长期主义的NGS企业”，产品化、方法学都是“内功”修炼。延伸到企业发展，降本增效、品牌化建设则是企业成长路径上面临的更实际问题。“对于予果来说，从降本增效核心逻辑上来说，首先要认识到NGS检测是一门生意，进而需要认知企业自身的商业决策逻辑是什么，最后要去静下心来，向大型制造业企业去学习运营之道。”运营方面的降本增效、数字化改革等将是予果生物近期发展的创新点，也是长期主义发展下的必行之路。