引言
抗PD1/L1抗体已经改变了癌症治疗格局，并越来越多地用于早期恶性肿瘤患者，包括辅助和新辅助治疗环境。在某些癌症中，早期使用这些药物可降低转移性疾病的风险，并可能改善总生存期。然而，辅助治疗环境中的总生存获益尚未在所有肿瘤类型中得到明确证实，这可能归因于缺乏长期随访和/或抗PD1/L1抗体单药治疗与联合治疗在转移性环境中的混淆效应。本文旨在探讨抗PD1/L1抗体在辅助及围手术期环境中的最佳应用，包括降阶梯策略、特定适应症的扩展以及生物标志物指导下的个性化治疗。
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一、辅助免疫检查点抑制剂治疗的现状与挑战
辅助治疗的基本原理十分明确：消除手术后可能存在的微小转移灶，以防止转移性复发。对于实体瘤患者，这一适应症历来尤为重要，因为大多数癌症在发生明显的转移性疾病时已无法治愈。在免疫检查点抑制剂时代，可治愈与不可治愈疾病之间的界限变得模糊；许多肿瘤学家现在倾向于将“治愈”与持久缓解互换使用。
1. 黑色素瘤
黑色素瘤一直是大多数免疫疗法开发的基础模型，因其具有内在的免疫原性。主要的危险因素紫外线辐射诱导了大量体细胞突变，导致肿瘤突变负荷（TMB）在所有实体瘤中位居前列。在辅助治疗领域，一项关键的III期试验显示，在切除的IIIB–IV期黑色素瘤患者中，纳武利尤单抗显著改善了无复发生存期（RFS），且3-4级不良事件发生率明显低于伊匹木单抗。类似地，帕博利珠单抗也证明了在切除的IIIA–C期黑色素瘤患者中，其RFS优于安慰剂或辅助伊匹木单抗或干扰素α2b。然而，由于抗PD-1抗体在转移性疾病发生时的广泛可用性，这些试验均未显示出总生存期（OS）的改善。随后的试验进一步扩展了适应症，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在深层和/或有溃疡的无淋巴结转移肿瘤（IIB/C期）患者中均显示出RFS和远处无转移生存期（DMFS）的改善。
2. 非小细胞肺癌（NSCLC）
NSCLC仍是全球癌症相关死亡的主要原因。手术后的复发率仍然很高，30–55%的患者会出现疾病复发。在IMpower010试验中，接受了辅助阿替利珠单抗治疗的完全切除、II–IIIA期、PD-L1阳性NSCLC患者，其无病生存期（DFS）显著优于安慰剂组。KEYNOTE-091（PEARLS）试验将这一概念扩展到更广泛的人群，包括无论PD-L1状态如何的IB–IIIA期NSCLC患者，结果显示辅助帕博利珠单抗改善了DFS。然而，亚组分析表明，在未接受过化疗的患者中，疾病进展的风险增加了约25%，从而强化了将ICIs与细胞毒性疗法联合的重要性。
3. 肾细胞癌（RCC）
KEYNOTE-564是一项随机III期试验，评估了肾切除术后辅助帕博利珠单抗治疗透明细胞RCC患者的疗效。该研究纳入了高危非转移性疾病患者以及M1期RCC但无疾病证据的患者。结果显示，帕博利珠单抗显著改善了DFS和OS。在中位随访57.2个月时，帕博利珠单抗组的48个月DFS为64.9%，而安慰剂组为56.6%。相比之下，评估阿替利珠单抗的IMmotion010试验未显示出DFS的显著改善，而CheckMate 914的A部分和B部分评估纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗，也未能证明DFS的改善。这些阴性结果可能反映了试验设计和策略的差异：IMmotion010和CheckMate 914纳入了较低风险的患者，这可能稀释了整体获益水平。
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二、新辅助与围手术期治疗的崛起
涉及黑色素瘤患者的随机试验数据显示，2–3剂新辅助帕博利珠单抗或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗改善了事件无生存期（EFS），且与辅助治疗相比提供了两者之间唯一的直接比较。相关数据表明，当原位病灶存在时，即新辅助和转移性环境中，ICIs产生的抗肿瘤免疫可能更为强效。新辅助方法能够在原生肿瘤微环境中原位启动肿瘤特异性T细胞，可能导致抗原摄取增加和肿瘤特异性T细胞克隆的扩增，包括具有长期持久性的组织驻留记忆细胞（TRM）。
1. NSCLC的范式转变
CheckMate 816是一项III期试验，比较了新辅助化疗联合或不联合纳武利尤单抗治疗可切除IB–IIIA期NSCLC患者的疗效。结果显示，纳武利尤单抗显著改善了EFS和OS，并将病理完全缓解率从2.2%提高到24%。这些发现标志着范式转变，确立了术前给予ICIs的可行性和疗效，并促成了该新辅助方案的监管批准。
2. 围手术期策略的探索
基于CheckMate 816的数据，四项随后的III期试验——AEGEAN、KEYNOTE-671、Neotorch和CheckMate 77T——评估了围手术期策略，即在IIA–IIB期NSCLC患者中，进行3或4个周期新辅助化疗联合ICIs，随后辅以长达1年的辅助ICIs治疗。在这些试验中，围手术期ICIs一致显示出pCR和主要病理缓解（MPR）率的改善，以及EFS优于单纯化疗。然而，这些试验的设计受到批评，因为对照组接受新辅助安慰剂加化疗后接受辅助安慰剂，这阻碍了将疗效明确归因于新辅助或辅助成分，从而限制了关于最佳治疗序列的机制和治疗推断。
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三、治疗降阶梯与推迟策略
1. 推迟辅助治疗的考量
推迟治疗的理由同样存在。首先，在低风险疾病环境（如IIIA期黑色素瘤）中，大多数患者将永远不需要进一步治疗。其次，如果患者疾病复发，可能会有更有效的选择，例如区域疾病复发的黑色素瘤患者可以接受新辅助或围手术期ICIs。一个主要的筛选目标是前瞻性地识别需要辅助治疗的患者，其中新兴的早期替代标志物主要是pCR和ctDNA清除。在CheckMate 816试验中，新辅助化疗免疫治疗后达到pCR的患者复发率极低，这表明对于这一亚群，额外的辅助免疫治疗可能收益递减。
2. 治疗持续时间的降阶梯
几乎所有测试辅助治疗的试验都涉及计划的12个月治疗持续时间，尽管这一持续时间是随意的。目前尚无随机数据支持缩短这一治疗持续时间。然而，有几项证据表明，缩短持续时间的辅助治疗可能是一个合适的方法。例如，对新辅助抗PD-1抗体达到MPR的患者似乎有极佳的长期反应。一项前瞻性研究涉及不可切除的III期NSCLC，评估了使用肿瘤知情ctDNA作为微小残留病灶标志物的巩固ICIs缩短疗程，结果显示在关键时间点ctDNA清除的患者PFS显著改善。这些数据表明，当存在有利反应时，通过较短持续时间的ICI暴露实现持久的疾病控制可能是可行的。
四、治疗扩展与个性化策略
1. 生物标志物指导的扩展
早期疾病在每位患者基础上的复发风险较低，但在许多癌症类型中占总体复发的大多数。因此，需要能够在假定低风险池中识别出具有高疾病复发风险的个体患者的生物标志物。基因表达谱（GEPs）提供了一种识别高危可切除黑色素瘤患者的潜在方法。ctDNA也可以提供一种识别高危复发患者的有用方法。在IMvigor 011 III期试验中，纳入了切除的、肌层浸润性膀胱癌患者，仅在术后ctDNA阳性时随机分配接受阿替利珠单抗或安慰剂。结果显示，阿替利珠单抗组的DFS和OS均有改善。
2. 精准免疫治疗的挑战
与转移性环境相比，预测辅助ICIs获益的生物标志物开发更具挑战性。目前广泛使用的生物标志物主要包括PD-L1表达、TMB > 10突变/Mb和错配修复缺陷/MSI。在辅助治疗环境中，利用ctDNA以外的其他生物标志物的尝试一直具有挑战性。例如，在切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，PD-L1高表达与PD-L1低表达患者未观察到辅助帕博利珠单抗的差异获益。
3. 联合治疗策略
组合策略正在研究中，目的是增强抗PD-1抗体的活性。一个领先的例子是个性化癌症疫苗，包括mRNA和多肽新抗原平台。mRNA-4157（V940）是一种基于mRNA的疫苗，包含多达34种个体化新抗原，在一项涉及切除的IIIB–IV期黑色素瘤患者的随机II期试验中，与帕博利珠单抗联合作为辅助治疗显示出良好的前景，与帕博利珠单抗单药相比改善了RFS。此外，针对特定分子亚组的策略也至关重要，例如对于EGFR突变的NSCLC，应引导其接受分子靶向药物如奥希替尼治疗，而非ICIs。
五、临床决策框架
针对可切除肿瘤患者使用ICIs辅助治疗的临床工作流程已形成初步框架。在癌症诊断后，关键步骤包括生物标志物检测（如PD-L1、TMB、dMMR和MHC II类）和分子检测（如EGFR、ALK、KRAS、STK11和KEAP1突变）。关于新辅助与辅助治疗的管理决策，需参考可切除性、肿瘤负荷、毒性担忧及R0切除的可行性。在启动辅助ICIs之前，需权衡风险收益，考虑患者特定因素和推迟治疗的理由。最终的治疗决策需识别可能受益于缩短ICI持续时间（<1年）的患者，并探索其他治疗选项，包括单药、联合ICI、化学免疫治疗或整合个性化疫苗。
结语
辅助ICIs是许多癌症的关键治疗手段。然而，同一药物在原位可切除肿瘤存在时的惊人疗效表明，ICIs将越来越多地用于新辅助或围手术期环境，或在某些情况下推迟到转移性环境使用。随着改进的预后生物标志物的出现，能够识别仅根据传统临床因素被归类为低风险的患者，这可能会增加辅助（或许还有新辅助）ICIs的实用性。此外，联合ICIs在辅助治疗环境中的失败提出了关于在非选择患者中靶向微转移病灶的生物学原理的问题。我们可能需要专注于专门定制的辅助方案，或许包括个性化癌症疫苗。参考资料：
Reconsidering adjuvant and perioperative immune-checkpoint inhibition: de-escalation, expansion and personalization. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Feb 18.公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。
