中山大学Nature+1！破解华南地区鼻咽癌高发之谜

4月15日，中山大学肿瘤防治中心徐淼教授团队，联合新加坡基因组所刘建军教授、中科院动物所翟巍巍教授、哥伦比亚大学刘中华教授在《自然》（Nature）杂志上发表了题为EBVstrain interacts with host HLA to drive nasopharyngeal carcinoma risk鼻咽癌高发原因相关研究成果。

该研究首次揭示，鼻咽癌的高发并非由高危EB病毒或宿主遗传背景单一因素决定，而是两者“里应外合”协同作用的结果——特定宿主基因型与高危EB病毒亚型互作，使发病风险飙升17倍，从病毒-宿主互作的全新角度，解开了华南地区鼻咽癌高发之谜。

鼻咽癌是极具地域特征的恶性肿瘤。华南地区仅占全球2%人口，却负担超过40%的全球新发病例。经研究发现，EB病毒是鼻咽癌的重要致病因素。在高发地区，几乎所有鼻咽癌肿瘤组织均为EB病毒阳性。

然而，EB病毒虽是鼻咽癌发生发展的核心病因，但是全球人群普遍感染，而鼻咽癌却只在特定地区高发。这一“广泛感染”与“局部高发”之间的矛盾，提示在遗传和环境之外，可能还存在尚未被识别的关键致病因素，也由此引出了一个重要科学问题：在鼻咽癌高发区，是否存在特异EB病毒亚型而导致鼻咽癌的发生？

围绕这一问题，中山大学肿瘤防治中心徐淼团队，联合新加坡基因组研究所刘建军、中科院动物研究所翟巍巍、哥伦比亚大学刘中华和福建医科大学叶为民等团队，开展了持续近十年的系统合作研究。

2019年，研究团队率先鉴定出鼻咽癌致瘤高危EB病毒亚型BALF2-CCT，揭示其为目前已知最强鼻咽癌风险因素，可增加约7倍的发病风险，且华南地区携带率高达35-40%，而中国北方不到5%，欧美几乎没有。

这一成果揭示了高危EB病毒感染是华南鼻咽癌高发的主动驱动因素。然而，高危病毒虽在华南人群中广泛传播，却仅有少数感染者最终进展为鼻咽癌，提示高危EB病毒本身并不足以决定发病，其致癌效应可能取决于特定宿主遗传背景。

那么，高危EB病毒究竟更易导致哪些宿主发病？决定其致癌易感性的宿主—病毒互作机制是什么？

要想解决这一问题，研究不仅需要配对的宿主-EB病毒基因组信息，还需要“大海捞针”，从海量的人类基因组与EB病毒全基因组的大规模变异组合中，识别真正具有致病意义的互作位点。

为此，研究团队利用先进的广义线性混合模型，创新性地建立了宿主-EB病毒双基因组互作分步扫描的分析框架，解决了计算量过大的难题，最终鉴定出决定鼻咽癌易感性的核心高危EB病毒-宿主HLA基因互作对，并在分子水平进一步解析其作用机制。

研究发现，鼻咽癌发病风险由HLA-A等位基因和高危EB病毒的85841位点A>G 变异互作共同决定，并非由宿主或病毒亚型单一因素决定。通俗地说，HLA-A*11:01就像一把“钥匙”，能帮助免疫系统识别被病毒感染的细胞；高危EB病毒则像一把“变形的锁”，只有特定钥匙才能打开；当“变形的锁”遇到“不匹配的钥匙”，免疫系统就无法识别并清除感染细胞。

这一“病毒-宿主”互作效应，导致感染高危病毒且缺失A*11:01的“双重风险因素携带者”，其鼻咽癌发病风险比基线提高约17倍，远大于单一高危病毒或遗传风险的简单加和。

该研究回答了“高危病毒-宿主互作决定发病风险的机制是什么”以及“什么样的宿主感染高危病毒后更易发病”，为高效的高危人群筛查奠定理论基础。

研究团队还进一步追溯高危EB病毒的演化起源，发现约4000年前，中国南北方EB病毒谱系在华南发生重组，形成高危型中最主要一支。高危EB病毒与互作HLA-A亚型在华南共富集，从群体层面强化了“病毒-宿主”互作的遗传效应，共同塑造了华南人群鼻咽癌风险结构。

开发疫苗是预防病毒感染肿瘤最有效、经济的手段。EB病毒是人类于1964年发现的第一个致瘤病毒，该病毒结构和生活周期复杂，人类对其十分易感。明确预防哪种病毒亚型、保护哪些高危人群对开发疫苗预防鼻咽癌十分重要。

研究团队的系列研究，首次鉴别出驱动鼻咽癌高发的高危EB病毒亚型，为今后疫苗研发提供了重要依据；另一方面，通过识别对高危病毒致癌更易感的宿主特征，联合高危病毒与宿主易感因素，可实现鼻咽癌风险分层与高危人群的识别。未来，对识别出的高危人群开展定期随访和持续监测，是实现鼻咽癌早诊早治的基础；同时，这部分人群将是未来疫苗接种和精准预防策略实施的重点目标人群。